胰島素每日兩次治療與強化治療對成人隱匿性自身免疫糖尿病胰島功能的保護作用

張照潼，張允忠

(1青州市婦幼保健院，山東青州262500;2青州市人民醫院)

成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)是從2型糖尿病中篩選出的1型糖尿病［1］。該患者與經典的1型糖尿病一樣，具有HLA易感基因、胰島自身抗體和胰島素分泌缺乏等特點。不同之處在于LADA的胰島β細胞所受免疫損害呈緩慢性發展，使得患者早期具有一定的胰島功能而臨床上呈現非胰島素依賴性。目前，胰島素為治療LADA的首選藥物，但如何應用更簡捷、有效、易被患者接受至今沒有定論。故本文對胰島素每日兩次治療與強化治療對LADA胰島功能的保護作用進行了研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年7月～2011年7月本文兩家醫院收治的590例2型糖尿病患者先行谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)或(和)胰島細胞抗體(ICA)的測定，共篩選出56例LADA患者，男32例、女24例，年齡21～61(40.1±2.6)歲。均符合以下診斷標準:①發病年齡＞15歲;②起病半年內無酮癥酸中毒;③發病時按1999年WHO的糖尿病診斷標準為2型糖尿病;④GADA或ICA陽性。56例隨機分為A、B兩組各28例，兩組入院時合并高血壓、高血脂、吸煙、飲酒等情況差異無統計學意義。

1.2 治療方法 A組均給予胰島素強化治療，即三餐前短效+睡前長效胰島素治療。B組胰島素每日兩次治療，即給予預混胰島素30R早、晚餐前治療，血糖控制欠佳時，加用二甲雙胍或格列酮類藥物(二甲雙胍不能耐受時)。于治療3年進行隨訪，測定兩組空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、HbA1C、空腹 C 肽(FCP)。

1.3 統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件，計量資料以ˉx±s表示，兩組間比較采用t檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前血糖及胰島素指標比較 兩組治療前血糖及胰島功能的評價指標無統計學差異。見表1。

表1 兩組治療前血糖及胰島素指標比較(ˉx±s)

2.2 兩組治療3年血糖及胰島素指標變化 治療3年進行隨訪，兩組各有24例資料完整者入選，其血糖及胰島素指標變化見表2。

表2 兩組治療3年血糖及胰島素指標變化(ˉx±s)

3 討論

LADA屬于免疫介導性1型糖尿病的亞型。其早期臨床表現貌似2型糖尿病，而以胰島β細胞遭受緩慢的自身免疫損害為特征。早期的診斷和早期干預LADA對于保留殘存的胰島β細胞功能、延緩并發癥具有重要意義。通常將GADA或(和)ICA陽性、成年起病的非胰島素依賴者稱為LADA。LADA的在臨床分為兩個階段:非胰島素依賴期:臨床表現貌似2型糖尿病，而發病6個月內無酮癥，血糖短期內可用食物和(或)口服降糖藥控制;胰島素依賴期:自起病半年至數年左右胰島β細胞功能進行性損傷，患者出現口服降糖藥失效，最終需要胰島素治療。英國前瞻性糖尿病研究［2］發現，45歲的GADA陽性者僅2年就有50%的患者需要胰島素治療，5年后該比例上升到100%。楊琳等［3］隨訪LADA患者6年資料顯示，患者FCP水平平均每年下降15.8%，其胰島功能衰減速度為2型糖尿病的3倍。隨訪發現，73%的LADA患者發生胰島β細胞功能衰竭。可見LADA一旦進入胰島素依賴期，胰島功能衰減速度很快，故胰島素為治療LADA的首選藥物，這是因為胰島素不僅使β細胞得到休息，減少自身抗體的異常表達，促進殘存的β細胞修復，還可誘導免疫耐受，提高Th2細胞功能及抑制β細胞凋亡，故胰島素具有更好的保護LADA胰島細胞功能的作用。國外的臨床流行病學研究(美國DCCT研究和英國UKPDS研究)證實，胰島素強化治療使糖尿病患者血糖接近正常人血糖，可以有效降低糖尿病大血管和微血管病變發生的風險。理想的胰島素治療應更加接近生理性胰島素分泌的模式:即基礎胰島素加餐時胰島素的治療模式。采用強化胰島素治療就是為了能更好的模擬人體生理狀態下的胰島素分泌模式，采用不同作用類別的胰島素，既補充基礎胰島素，也補充餐時胰島素，從而達到更加有效地控制糖尿病患者全天血糖譜的目的。隨著近年來胰島素劑型和注射裝置的發展，胰島素強化治療方法主要分為每天多次皮下注射胰島素(MDI)和胰島素泵(CSII)治療。MDI模式主要有:三餐前短效或速效胰島素;晚22:00時中效胰島素;早晚中效胰島素，三餐前短效或速效胰島素;三餐前短效或速效胰島素，臨睡時長效胰島素(甘精或地特胰島素);三餐前預混胰島素類似物。采用胰島素強化治療方案時，應根據FBG和2hPG水平分別調整睡前和三餐前的胰島素用量，一般每3～5 d調整1次，根據血糖水平每次調整的胰島素劑量為1～4 U，直到血糖達標。CSII治療設定胰島素基礎率和餐時大劑量，模擬人體胰島素分泌模式持續脈沖式皮下輸注胰島素。根據FBG或三餐前及2hPG，晚22:00時血糖，有時凌晨03:00時、05:00時血糖，或采用24 h動態血糖儀調整胰島素泵注射劑量。胰島素強化治療具有明確的適用人群，包括1型糖尿病患者;符合以下情況的2型糖尿病患者(在基礎胰島素和口服藥物聯合治療后餐后血糖控制欠佳者;需要進餐時間靈活的患者;在預混胰島素治療的基礎上血糖仍然未達標或反復出現低血糖者;某些伴有明顯高血糖或/和有酮癥的新診斷的2型糖尿病患者);妊娠糖尿病需要藥物治療的患者。但胰島素強化治療往往每天需要4次治療，患者不易接受，順應性差，很難使LADA患者長期堅持接受正規的治療。

本研究發現，兩組入院時及治療后隨訪3年血糖及胰島素指標無差異，顯示應用胰島素每日兩次與強化治療LADA患者具有相同的保護胰島β細胞功能的作用。每日兩次治療，當血糖控制不理想時，加用雙胍類藥物或格列酮類藥物，使血糖控制更易達標，此主要與下列因素有關:①二甲雙胍對疾病的進程和胰島中淋巴細胞浸潤均無影響，雙胍類藥物未影響β細胞破壞［4］;②格列酮類藥物具有改善胰島素抵抗、抗炎和調節免疫作用［5］，羅格列酮單用或與胰島素合用均可保護LADA患者的胰島功能［6］。以上說明LADA患者一旦確診，應及時行胰島素治療，胰島素每日兩次與強化治療具有相同的療效。胰島素每日兩次治療方法簡單易行，患者更易接受，有很大的臨床應用價值。

［1］Tuomi T，Groop LC，Zimmet PZ，et al.Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non insulin dependent onset of disease［J］.Diabetes，1993，42(3):359-362.

［2］Tumer R，Stratton Z，Horton V，et al.UKPDS 25:autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes［J］.Lancet，1997，350(5):1288-1293.

［3］楊琳，周智廣，黃干，等.LADA患者胰島β細胞功能的前瞻性研究［J］.中華內分泌代謝雜志，2003，19(4):263-266.

［4］Niskanen LK，Groop LC，Tuomi T，et al.GAD autibodies in NIDDM.Ten-year follow-up from the diagnosis［J］.Diabetes Care，1995，18(7):1557-1565.

［5］Beales PE，Pozzilli P.Thiazolidinediones for the prevention of diabetes in the non-obese diabetic(NOD)mouse implications forhumman type1 diabetes［J］.Diabetes Metab Res，2002，18(3):114-117.

［6］李霞，周智廣，黃干，等.羅格列酮對低滴度谷氨酸脫羧酶抗體的LADA患者胰島β細胞功能的影響［J］.中華內分泌代謝雜志，2004，20(6):564-567.