Survivin表達與非小細胞肺癌預后關系的Meta分析

王洪河 李 林 田 輝 (山東大學齊魯醫院，山東 濟南 250012)

肺癌分子生物學預后因素是近年來肺癌研究領域的熱點。Survivin是凋亡抑制蛋白(IAP)家族的新成員，具有抑制細胞凋亡和調節細胞有絲分裂的雙重功能，是聯系細胞周期和細胞凋亡界面的重要因子。Survivin基因蛋白在成人正常組織不表達或低表達而在大多數腫瘤和胚胎組織明顯表達〔1〕，這一特點為腫瘤的診斷和治療提供了新的靶點。研究證實Survivin在肺癌中以高水平表達〔2〕。目前，有多項臨床研究分析了Survivin的表達與非小細胞肺癌(NSCLC)預后的關系，由于存在實驗方法、樣本含量、人群和研究統計學方法的差異，單項研究結果難以推廣，而且結論存在爭議。為了更科學地評估Survivin與NSCLC預后的關系，減少各個研究間的偏倚和差異，本文運用Meta分析方法對以往研究結果進行綜合定量分析，評價 Survivin表達與NSCLC預后的關系。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索 以PubMed及CNKI中文數據庫作為文獻檢索的主要來源。發表年限截止于2010年11月10日。以“Survivin”、“NSCLC”或“Non-small cell lung cancer”和“prognosis”為檢索詞在PubMed中檢索，檢索語種為英語。以關鍵詞“非小細胞肺癌”、“Survivin”、“預后”在CNKI中文數據庫中檢索公開發表的文獻，檢索語種為中文。對于同一作者的多次報道文獻，采用最新或最完整的報道，避免隊列重疊。

1.2 選擇標準

1.2.1 文獻納入標準 (1)研究Survivin與NSCLC預后的關系;(2)有完整的隨訪5年以上的預后指標如生存率、生存曲線、風險比(HR)等;(3)原發腫瘤的研究;(4)本研究納入的文獻均為全文，且僅限于已公開發表的文獻，所有的數據均從原文獲得。

1.2.2 文獻剔除標準 (1)小細胞肺癌的研究;(2)動物研究或肺癌細胞系的研究、摘要或綜述;(3)非原發性肺癌的研究如轉移癌或復發癌;(4)未提供生存資料如生存率或生存曲線或相對危險比的文獻;(5)隨訪時間少于5年的文獻。

1.3 統計學分析 應用RevMan5軟件(IMS)，以RR為效應統計量探討Survivin表達和NSCLC預后的關系。評價預后的指標主要有生存率、生存曲線及 HR。收集每篇文獻的5年生存率，對于提供 Kaplan－Meier生存曲線的研究，應用 Engauge Digtizer version 4.1軟件讀取5年生存率。計算事件樣本量，通過RevMan5軟件處理獲得RR值。RR值＞1或＜1代表Survivin陽性表達與NSCLC預后呈負或正相關。首先進行齊性檢驗，有統計學意義的指標采用隨機效應模型進行加權合并;反之應用固定效應模型。發表性偏倚采用漏斗圖分析法評價。

2 結果

2.1 文獻檢索及數據分析 根據文獻納入和排除標準，由評估者(李林、田輝)閱讀全部文獻全文，共有10篇入選，中文5篇，英文5篇，總樣本量980例。10篇入選文獻均研究了多種NSCLC預后相關的因素，如淋巴結轉移、腫瘤分期、性別、病理類型等臨床治療及 PCNA，VEGF－C，Elf－1，p53AIP1 等其他生物因子。研究實驗的標本均為NSCLC手術切除的石蠟標本，實驗方法有免疫組化(IHC)和RT－PCR，每個研究的陽性判定標準不同。10篇入選文獻中有6篇認為Survivin陽性表達與NSCLC的不良預后有關，4篇認為Survivin陽性表達與NSCLC預后無關。見表1。

表1 納入文獻特征

2.2 Meta分析結果 應用RevMan5軟件分析，獲知入選研究的齊性檢驗結果，P=0.006說明有統計意義，應采用隨機效應模型進行加權合并。各個研究經合并分析后的合并RR值為1.55(95%CI:1.21～1.97;P=0.0005)，說明Survivin陽性表達與NSCLC的不良預后有關。

2.3 發表偏倚分析 所有研究呈漏斗狀排列，說明了本研究受發表性偏倚影響程度較小，結論較可靠。見圖1。

圖1 漏斗圖分析結果

3 討論

Survivin是IAP家族成員的一種新的抗凋亡因子，可對抗細胞周期G2～M期凋亡的誘導〔13〕。Survivin在腫瘤中的過度表達可克服凋亡的關卡，通過有絲分裂促進轉化細胞的異常增殖。有報道稱，Survivin是腫瘤發生的早期分子事件，其表達陽性提示組織學尚正常的組織存在癌變的可能〔14〕。本研究結果說明Survivin陽性表達是NSCLC預后不良的指標。同時經發表偏倚分析提示，本研究結果較可靠。影響NSCLC預后的因素較多，如腫瘤的分期、淋巴結轉移情況、治療方式等，但由于數據僅從原文獲得，無法得到原始數據，從而無法以臨床分期、治療方案等作為分層因素來分析研究Survivin表達和NSCLC預后的關系。因此，本研究的結論還需要更多的數據來證實。

Meta分析受前人研究資料質量的影響較大，在分析過程中仍存在各種偏倚。最常見的偏倚是發表偏倚，有統計學意義的研究結果較無統計學意義的研究結果發表的可能性大，或提供的信息較詳細，這樣未提供詳細統計學數據的無統計學意義的文獻的剔除對Meta分析結果亦有影響。另外，本研究的搜索語種僅限定為英語和中文，而其他語種如日語、法語等資料未包括在內，這均影響了資料的全面性。發表偏倚評價結果表明本研究受發表性偏倚影響程度較小，結論較可靠。技術偏倚是本研究中的另一重要偏倚。納入研究的實驗技術不完全一致，所用的抗體來源不同，且其陽性判定標準也不統一。因此，需要設計一個統一的標準來規范Survivin與NSCLC預后關系的研究，從而減少技術帶來的偏倚。

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