奧氮平與利培酮治療癡呆患者精神行為癥狀的對照研究

黃文平 趙祖安 白玉紅 曾麗蘋

1.北京民康醫院，北京 102206；2.解放軍第二六一醫院腦三科，北京 100094

老年癡呆的精神行為癥狀（BPSD）既是癡呆癥狀中對患者和家屬生活質量影響最突出的癥狀，又是醫學干預最有可能奏效的癥狀[1]。目前認為，抗精神病藥是治療BPSD的主要手段之一[2]。有證據顯示使用傳統抗精神病藥與認知損害增加有關[3]。Hemels等[4]報道，傳統抗精神病藥對BPSD的有效率最高為63.1%，且有明顯的藥物導致的錐體外系反應（EPS）。目前推薦使用非典型抗精神病藥治療BPSD[5-6]。奧氮平與利培酮都屬于非典型抗精神病藥，由于不良反應少，在臨床廣泛應用。本研究旨在比較兩種藥物治療癡呆患者BPSD的療效和安全性，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007～2012年在我院住院的老年癡呆患者共80例。將所有患者分為兩組，奧氮平組40例，其中男22例，女18例；阿爾茨海默病（AD）19例，血管性癡呆（VD）21例；年齡 50～78 歲，平均（68.53±7.38）歲，病程 2～102 個月；受教育年限 3～22年；已婚29例，離異3例，喪偶8例。利培酮組40例，其中男 20例，女 20例；AD22例，VD18例；年齡 51～78歲，平均（68.63±7.14）歲；病程 1～122 個月；受教育年限 3～22 年；已婚31例，離異2例，喪偶7例。兩組一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 分組方法 入選病例均符合CCMD-3[7]AD或VD的診斷標準，存在明顯的BPSD，阿爾茨海默病病理行為評分表（BEHAVE-AD）[8]評分≥ 8 分，簡易精神狀況檢查表（MMSE）<24分，實驗室檢查無明顯異常。排除伴嚴重軀體疾病、既往有精神疾病、對奧氮平與利培酮過敏、嚴重自殺自傷傾向或以前曾用此兩種藥物療效不佳者。符合條件的患者按入院先后順序依次編號，單號入奧氮平組，雙號入利培酮組。本研究獲北京民康醫院倫理委員會審核批準及患者監護人簽署的知情同意書。

1.2.2 給藥方法 原使用抗精神病藥物的患者經兩周清洗期后入組。奧氮平（商品名：歐蘭寧，江蘇豪森藥業股份有限公司）起始劑量為2.5 mg/d，根據癥狀控制情況兩周內加至5～10 mg/d，平均（7.5±2.5）mg/d，療程為 8 周；利培酮（商品名：維思通，西安楊森制藥有限公司）起始劑量0.5 mg/d，根據癥狀控制情況兩周內加至 1～3 mg/d，平均（2.0±0.4）mg/d，療程為8周。研究期間禁用其他抗精神病藥，出現EPS或心動過速時可使用苯海索（2～4 mg）及普萘洛爾（5～10 mg），嚴重失眠者晚間可服用苯二氮卓類藥物，并予以記錄。

1.2.3 療效及不良反應評定 由2名經過量表一致性培訓的主治醫師，于治療第2、4、8周末分別用BEHAVE-AD評分表和治療中需處理的不良反應量表（TESS）[9]評定療效和不良反應。BEHAVE-AD評分表減分率以75%～100%者為痊愈，50%～74%者為顯效，25%～49%者為進步，小于24%者為無效。顯效率=（痊愈+顯效）/總例數×100%。所有病例在治療前及治療第2周和第8周進行常規檢查包括生命體征、體重、血常規、尿常規、肝功能、腎功能、血脂、血糖、電解質、腦電圖、心電圖。

1.3 統計學方法

采用統計軟件SPSS 13.0對實驗數據進行分析，計量資料數據以均數±標準差（）表示，兩獨立樣本的計量資料采用t檢驗；重復測量的計量資料采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

40例患者全部完成觀察，并按規定服藥。治療第8周末奧氮平組痊愈8例，顯效12例，進步18，無效2例，顯效率為50%；利培酮組痊愈7例，顯效11例，進步19，無效3例，顯效率為45%。兩組間顯效率比較，差異無統計學意義 （χ2=0.200 5，P ＞ 0.05）。

2.2 兩組BEHAVE-AD評分比較

①奧氮平組和利培酮組在治療第8周結束時，BEHAVE-AD量表所有項目評分與治療前比較，差異均有高度統計學意義（P＜0.01）。奧氮平組治療第2周末總分與治療前比較，差異有高度統計學意義（t=2.74，P＜0.01），而利培酮組治療第2周末總分與治療前比較，差異無統計學意義（t=2.00，P>0.05）。兩組治療第2周末總分減分值比較，差異有統計學意義[奧氮平減分值（1.13±0.48）分，利培酮減分值（0.65±0.21）分，兩組比較：t=2.28，P<0.05]。 ②日夜節律紊亂項評分，奧氮平組治療2周末與治療前比較，差異有統計學意義（t=10.16，P＜0.01），利培酮平治療2周末與治療前比較，差異無統計學意義（t=2.69，P＞0.05），兩組之間比較差異有統計學意義（t=3.73，P＜0.01）。③行為紊亂項評分，奧氮平治療4周末時與治療前比較，差異有統計學意義（t=2.70，P<0.05），而利培酮此時點與治療前比較，差異無統計學意（t=2.02，P>0.05）。 見表 1。

2.4 兩組安全性比較

治療中出現的13項不良反應統計見表2。奧氮平組和利培酮組的不良反應總發生例次分別為53、59例次，平均每個項目分別發生4.1和4.5例次，差異無統計學意義 （χ2=0.26，P>0.05）；利培酮組的EPS發生率高于奧氮平組，在統計學上有顯著性差異（χ2=6.65，P<0.01）。臨床觀察發現，利培酮的EPS反應一般在小劑量（1 mg/d）開始出現，表現為肌強直、震顫、靜坐不能、扭轉痙攣，而奧氮平的EPS反應一般為輕微。兩組的不良反應多在用藥初期出現，一般為輕度或中度，較少為重度，經相應處理后可減輕或消失。患者多可耐受上述不良反應，較少有心血管、肝功能、腎功能影響。臨床上應用對抗不良反應及合并用藥僅6例，且均為利培酮組病例，4例服苯海索 2 mg/d，2例服奧沙西泮 7.5 mg，qn，治療第8周末均已經停。見表2。

表1 兩組不同時間點BEHAVE-AD評分比較（，分）

表1 兩組不同時間點BEHAVE-AD評分比較（，分）

注：與同組治療前比較，＊＊P<0.01，＊P<0.05；與奧氮平組同項目比較，＃P<0.01

表2 兩組不良反應的比較[n（%）]

3 討論

本研究結果顯示奧氮平對老年癡呆患者BPSD有肯定療效，顯效率為50%，稍好于利培酮（45%），但差異無統計學意義。該結果與文獻[10]報道的50%和40%相當。低于國外報道的奧氮平治療老年癡呆BPSD有效率為84.2%[11]，分析可能與評價療效的標準不同有關。

本研究用BEHAVE-AD和TESS量表進行評估，觀察奧氮平和利培酮治療老年癡呆患者BPSD的療效和不良反應。奧氮平組和利培酮組在治療第8周結束時，BEHAVE-AD量表總分及所有項目評分與治療前比較，差異均有統計學意義（均P＜0.01）提示奧氮平與利培酮在治療老年癡呆患者的BPSD時均療效明顯，尤其奧氮平組在治療第2周末時，BEHAVE-AD總分與治療前比較，在統計學上有顯著性差異（P＜0.01），而利培酮組治療第2周末，無統計學差異，但兩組治療第2周末總分減分值的比較，差異有統計學意義 （P＜0.05），說明在治療早期奧氮平療效優于利培酮。關于BEHAVE-AD量表中日夜節律紊亂和行為紊亂項，奧氮平分數下降較快，提示在治療早期，奧氮平較利培酮能更有效地控制癡呆患者的行為紊亂和改善睡眠情況。原因可能與奧氮平能阻斷α1-腎上腺素受體、組胺H1受體產生鎮靜效應有關。有研究顯示住院治療的老年癡呆患者大多以中重度為主，精神行為癥狀以行為紊亂、攻擊行為、晝夜節律紊亂為主[12]，因此奧氮平相對于利培酮在用藥早期能更快地控制住院老年癡呆患者的BPSD癥狀。

在安全性方面，利培酮引起的EPS為30.0%，奧氮平為7.5%，差異有高度統計學意義（P<0.01）。分析可能是因奧氮平對M1受體親和力較利培酮強，強M1受體拮抗作用可能是奧氮平引起EPS少的附加因素[13]。利培酮組在便秘、失眠、興奮激越、肢體水腫、癲癇發作和直立性低血壓等不良反應比例上較奧氮平組高，但差異無統計學意義（P＞0.05）；奧氮平組在嗜睡、體重增加、血糖異常和心電圖異常等不良反應比例上較利培酮組高，但差異也無統計學意義（P＞0.05）。

在藥物不良反應處理及合并用藥方面，奧氮平不良反應癥狀輕微、能耐受、無需用藥處理；利培酮組因EPS癥狀明顯難以耐受及夜晚興奮不眠、看護困難，有4例服用抗膽堿能藥，2例服用苯二氮類藥物。

綜上所述，奧氮平較利培酮在治療老年癡呆的BPSD癥狀更安全，起效快，更適用于伴有BPSD的老年癡呆患者，值得推廣。但本研究存在一定的局限性，如樣本量較小、非雙盲設計等，可能造成本研究結果偏倚，有待進一步改進。

[1]張明園，于欣，肖世富.老年期癡呆防治指南[M].北京：北京醫科大學出版社，2007：45-46.

[2]楊惠芳，盛建華.癡呆的行為和精神癥狀的藥物治療調查[J].臨床精神醫學雜志，2005，15（6）：339-340.

[3]Mcshane R，Keene J，Gedling K，et al.Do neuroleptic drugs hasten cognitive decline in dementia?Prospective study with necropsy follow up[J].BMJ，1997，314（7076）：266-270.

[4]Hemels ME，Lanctjt KL，Iskedjian M，et al.Clinical and economic factors in the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia[J].Drugs Aging，2001，18：527-550.

[5]Sink KM，Holden KF，Yaffe K.Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia：a review of the evidence[J].JAMA，2005，293（5）：596-608.

[6]Daiello LA.A typical antipsychotics for the treatment of dementia-related behaviors：an update[J].Med Health RI，2007，90（6）：191-194.

[7]中華醫學會精神科分會.中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）[M].濟南：山東科學技術出版社，2001：75-78.

[8]盛建華，陳美娟，高之旭，等.阿爾茨海默病病理行為評分表信度和效度[J].臨床精神醫學雜志，2001，11（2）：75-77.

[9]張明園.精神科評定量表手冊[M].長沙：湖南科學技術出版社，1993：198-203.

[10]譚小林.奧氮平與利司呱酮治療癡呆患者的精神行為癥狀的比較[J].中國新藥與臨床雜志，2006，25（9）：703-705.

[11]于國洲，于利峰，張建梅.奧氮平與氯氮平治療老年癡呆精神癥狀的對照研究[J].中醫藥指南，2011，9（8）：110-111.

[12]馮亞青，田瑞振，孫占用，等.阿爾茨海默病和血管性癡呆精神行為癥狀的特點[J].中華老年醫學雜志，2006，25（2）：132-133.

[13]沈漁邨，洪震，呂傳真，等.精神病學[M].5版.北京：人民衛生出版社，2009：856.