淫羊藿抗骨質疏松癥的研究進展

趙文昌 宋麗軍 溫凱航 吳勁東 李寶紅

廣東醫學院藥學院，廣東 東莞 523808

淫羊藿又名仙靈脾，是多年生草本植物，包括小檗科植物淫羊藿、箭葉淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿、朝鮮淫羊藿等，是傳統的溫腎陽、強筋骨中藥。《本草綱目》云：淫羊藿具有“益精氣、堅筋骨、實腰膝、強心力“之功效。現代藥理學研究表明，淫羊藿具有多種免疫調節、影響內分泌等藥理活性，尤其是其抗骨質松疏作用十分突出。淫羊藿屬植物的化學成分目前報道主要有黃酮類，如淫羊藿苷、淫羊藿次苷Ⅰ、淫羊藿次苷Ⅱ、去甲淫羊藿素、淫羊藿素、淫羊藿苷元3-O-α-鼠李糖苷等（結構式見圖1），其次還有多糖、生物堿、木脂素類、酚苷類等[1]。已有研究表明，淫羊藿總黃酮或黃酮各單體都具有抗骨質疏松的作用，其中以淫羊藿苷作用最強，可促進成骨細胞增殖，誘導骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化[2-3]，說明其具有抗骨質松疏作用。本文對淫羊藿將近年來抗骨質疏松癥的作用、臨床應用及其機制研究作一綜述，以期為淫羊藿進一步深入研究提供文獻支持。

1 淫羊藿抗骨質疏松的主要成分

近年來，隨著研究工作者對淫羊藿屬植物藥效成分的分離提取、物質基礎等方面的不斷深入研究，從國內淫羊藿屬的13種植物中共分離鑒定出106種黃酮類化合物單體，是一類存在于自然界的、具有2-苯基色原酮結構的化合物，在淫羊藿體內與多種糖如Glc、Rham、Gal或xyl等以苷類或碳糖基的形式結合，以淫羊藿苷、淫羊藿苷元、3-O-α-鼠李糖苷、淫羊藿次苷、淫羊藿素等為主，其結構式見圖2[4]。其中，以淫羊藿苷和淫羊藿素研究最多，是抗骨質疏松的主要成分，作用機制也十分明確，是開發成抗骨質疏松用藥最具前景的單體。

圖1 淫羊藿中黃酮類物質抗骨質松疏的主要成分結構式

2 淫羊藿對骨質疏松的防治作用

淫羊藿水提物能顯著提高去卵巢大鼠的血清堿性磷酸酶活性，升高血清中鈣的濃度，促進骨形成，增加皮質骨和骨小梁數量，表明淫羊藿水提物有抗骨質疏松的作用并能有效防止骨丟失[4]。錢衛慶等[5]發現，濃度為10 μg/L的淫羊藿苷能顯著促進大鼠成骨細胞增殖，并增強其成骨活性。王建忠等[6]報道了淫羊藿提取液可預防糖皮質激素誘導的大鼠骨質疏松，能通過下調OPG/RANKL比值來促進破骨細胞形成及增強其活性，促進骨組織吸收所導致的激素性骨質疏松以及股骨頭壞死。朱曉峰等[7]研究發現，淫羊藿素（0.1、1 μmol/L） 可以提高MC3T3-E1 subclone 14細胞ALP、ColⅠ、BGP和礦化結節數量（P<0.01或P<0.05），表明淫羊藿素有促分化的作用，但對細胞活力和增殖指數無明顯影響，阻斷雌激素受體信號后，淫羊藿素促分化作用明顯下降（P<0.01）；淫羊藿素可以增強BMP-2、BMP-4的基因表達，但不影響BMP-7基因表達；阻斷雌激素受體信號后，淫羊藿素促Smad 1、Smad 5、Smad 8磷酸化明顯減弱；進一步阻斷BMP/Smad信號可以抑制淫羊藿素促分化的作用，提示淫羊藿素可以通過雌激素受體激活BMP/Smad信號通路，進而促進MC3T3-E1 subclone 14細胞的分化。趙弼洲等[8]還發現，淫羊藿苷在一定濃度范圍內可促進人牙周膜細胞增殖及骨向分化。裴玉巖等[9]研究表明，淫羊藿提取液可減慢去卵巢家兔由于雌激素的降低導致的全身骨質疏松及頜骨疏松的骨吸收進程，提示淫羊藿能選擇性抑制骨質疏松骨缺損處的吸收。

3 淫羊藿對骨質疏松的作用機制

大量研究表明，淫羊藿抗骨質疏松作用的主要有效成分為黃酮類物質[10-12]，其中，又以淫羊藿苷影響骨代謝活性最強，其作用機制主要通過以下幾個途徑發揮作用：①提高骨保護素（OPG）的基因表達，刺激成骨細胞的增殖和分化從而促進骨形成[13]；②增加轉化生成因子的生成及減少腫瘤壞死因子-α的表達，進而阻止骨髓基質中破骨細胞的生成來防止骨質丟失，達到預防骨質疏松發生的目的；③調控成骨/破骨活性的平衡，從而減少成骨細胞，減弱骨吸收；④降低破骨細胞內Ca2+濃度，使得肌動蛋白環回縮和細胞內超氧陰離子自由基減少，導致成骨細胞吸收陷窩面積減小，骨吸收量減少[14]。

除了上述作用機制以外，淫羊藿苷抗骨質疏松細胞內信號轉導機制研究還發現：①通過刺激產生Smad 4基因來實現去卵巢大鼠的成骨細胞的促進作用[15]；②可能與OPG基因、核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）基因、白細胞介素-6（IL-6）、TNF-α mRNA 和 TGF-β1mRNA 等的表達有關； ③提高大鼠成骨細胞Osterix基因和增加骨橋蛋白（OPN）mRNA和Ⅰ型膠原的表達水平來增強成骨細胞的活性[16-17]；④促進實驗犬骨髓基質細胞（BMSCs）增殖，加強BMSCs合成堿性磷酸酶的活性從而提高成骨能力[18]。

4 淫羊藿抗骨質疏松的臨床應用

淫羊藿在臨床上廣泛應用于老年性骨質疏松癥的防治。張昆[19]在臨床病例試驗中發現，加用淫羊藿能提高胰島素和鈣劑治療糖尿病骨質疏松的疼痛緩解率，疼痛時間明顯縮短，骨密度顯著升高，淫羊藿與胰島素聯合應用可發揮協同作用。補骨丹膠囊是由淫羊藿、補骨脂等組成的中藥復方，能有效地防止骨丟失，而且能使礦化骨質含量明顯增加，臨床試驗患者甚至可恢復至接近正常骨密度水平[20]。丁桂芝等[21]用主要成分為淫羊藿的補腎健骨膠囊對27例骨質疏松病例治療3個月后，能明顯改善或治愈患者腰背痛、肌肉痛、關節痛等癥狀，骨密度有所增加，并呈上升趨勢。此外，由淫羊藿等組成的密骨片、護骨合劑等對絕經后骨質疏松癥的臨床療效試驗中發現：密骨片能使患者全身骨痛及腰背酸痛等癥狀與體征明顯改善，治療效果明顯優于尼爾雌醇對照組，其尺、橈骨骨礦物質含量較治療前明顯增加，明顯降低空腹鈣/尿肌酐，提示密骨片在降低婦女絕經后代謝性骨質丟失的同時還可在一定程度上促進骨的形成，提高骨密度；而護骨合劑的臨床治療有效率也非常高[22-23]。其他在臨床上應用的含淫羊藿的藥物如回骨丸、二仙腎氣湯、益腎填髓湯、補腎填精方等對抑制骨喪失、改善骨質疏松癥狀均取得了較好療效。

5 問題與展望

目前，以淫羊藿為主在臨床上治療骨質疏松癥的中藥復方占有很大比例，療效顯著。淫羊藿黃酮類物質為抗骨質疏松的有效成分，其中，淫羊藿苷作用最強，是目前研究淫羊藿的熱點，其抗骨質疏松的機制、靶點尚未完全明確。

綜合大量研究資料，筆者認為對于淫羊藿的研究可從以下幾方面著手：①提純分離出各有效成分單體，開發新藥。②進一步深入研究淫羊藿“溫腎陽、強筋骨”功效與對抗糖皮質激素和雌激素缺乏引起的骨質疏松的作用和關系，為防治激素引發的肥胖等代謝性疾病有重要的現實意義。③可與多種西藥制成復方制劑，如與降糖藥制成復方制劑降低糖尿病性骨質疏松的發生率；與激素制成復方制劑改善激素性骨折，對抗使用激素所產生的不良反應。④將中成藥制成具有骨靶向功能的劑型，藥物在骨骼系統釋放，從而提高藥物的選擇性和專屬性。

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