小兒咳喘靈滴丸工藝研究

夏忠玉，孫國兵

(貴陽護理職業(yè)學院，貴州 貴陽 550081)

小兒咳喘是一種反復發(fā)作性呼吸困難并伴有哮鳴音的變態(tài)反應性疾病，小兒咳喘靈口服液具有清熱宣肺、止咳平喘之功效，臨床上使用較多，效果較好。小兒咳喘靈口服液的用量為2歲以內的患兒 1次 5 mL;3～4歲，1次 7.5 mL;5～7歲，1次 10 mL。根據(jù)直觀來控制服用劑量有一定的局限性，同時口服液穩(wěn)定性差，且運輸、貯存及攜帶多有不便，現(xiàn)將小兒咳喘靈口服液的有效成分分散到水溶性基質中，形成高度分散物，有效成分被水溶性基質聚乙二醇所包裹制成滴丸劑，既增加了藥物的穩(wěn)定性，又減少了人為控制劑量的隨意性，便于運輸和攜帶。現(xiàn)將試驗結果報道如下。

1 材料與儀器

聚乙二醇6000(天津市科密歐化學試劑開發(fā)中心);小兒咳喘靈浸膏粉。簡易滴丸裝置(自制)。

2 方法與結果

2.1 處方與制法

處方:麻黃25 g，金銀花250 g，苦杏仁 125 g，板藍根 250 g，石膏 375 g，甘草 125 g，瓜蔞 125 g。

制法:苦杏仁、石膏、板藍根、甘草、瓜蔞加水煎煮1 h，濾過，藥渣與麻黃、金銀花加水煎煮1 h，濾過，合并濾液，靜置，取上清液，濃縮至流浸膏，加入乙醇使含醇量為65%，攪勻，靜置冷藏;取上清液，濾過，回收乙醇，濃縮成干膏粉碎，過100目篩，備用。

2.2 單因素考察

基質種類和冷凝液選擇:在物料溫度為80℃，滴口內/外徑為2.5/3.5 mm，滴速為80滴/min，冷凝液溫度在10℃以下，冷卻管長度80 cm，采用不同的冷凝液，不同的基質及與提取物的配比(共12種方案)進行考察。以硬度、圓整度、拖尾情況為評價指標。料液的溫度在60℃以上流動性非常好，相對密度較小，所以成型的主要問題在于解決硬度，選用聚乙二醇4000，硬度不理想，而選用聚乙二醇6000相對較好，并且聚乙二醇6000占比例應較大。冷凝液的不同對結果影響不大，由于二甲基硅油作冷凝液，滴丸下降速度慢，滴速稍快即黏結成團，不適合工業(yè)生產，液體石蠟不存在這些原因，故選用液體石蠟做冷凝液。小兒咳喘靈浸膏∶聚乙二醇6000(2∶8)較好，隨著聚乙二醇比例的增加，硬度、圓整度均提高，且?guī)缀醪煌衔病９示垡叶紤^總處方量的80%成型較好。

滴口內/外徑確定:選用不同內/外徑的滴口，2.5/2.5 mm，3.0/4.0 mm，3.5/4.5 mm，4.0/5.0 mm，4.5/5.5 mm，5.0/6.0 mm共6種方案，以下參數(shù)固定:小兒咳喘靈浸膏∶聚乙二醇6000(2∶8)，物料溫度為80℃，滴速為80滴/min，冷凝液為液體石蠟，冷凝液溫度為4～10℃，冷卻管長度為80 cm，進行考察。以硬度、圓整度、拖尾情況、平均丸重為評價指標。滴頭的口徑對丸重有明顯影響，同時，對圓整度和拖尾也有影響，但影響不大，對硬度無明顯影響，可選用內外徑為3.0/4.0 mm的滴頭，丸重35 mg。

冷卻管長度考察:選用長度分別為 60，70，80，90，100 cm 的5種冷卻管，其余參數(shù)固定。以硬度、圓整度、拖尾情況為評價指標。冷卻管長度過短，因冷卻時間不夠，滴丸部分粘連、拖尾，并對圓整度及硬度有不良影響，過長則不利生產設計，故冷卻管長度在80 cm以上即可。

物料溫度對成型的影響:聚乙二醇6000的凝固點在60℃左右，現(xiàn)對物料溫度分別為 70，75，80，85，90，95 ℃共 6 種方案進行比較，其余參數(shù)固定。硬度、圓整度、拖尾情況為評價指標。料液溫度低，易拖尾，而溫度較高，硬度有所下降，且圓整度變差，超過95℃成分易變黃，70～80℃滴制的丸粒較好，故貯料罐溫度可為70～80℃。

滴速對成型的影響:選用滴制速度分別為(30±2)，(40±2)，(50±2)，(60±2)，(70±2)，(80±2)，(90±2)滴 /min共 7種方案比較，以硬度、圓整度、拖尾情況為評價指標。在滴速為30～60滴/min時，滴丸硬度、圓整度較好，且無拖尾，但滴速超過80滴/min時，沉降速度跟不上，略有粘連，導致圓整度下降。考慮到生產效率，可選擇滴速為70～80滴/min。

冷凝液冷凝溫度的考察:選用冷凝溫度分別為0～5，6～10，11～15，16～20℃共4種方案比較，以硬度、圓整度、拖尾情況為評價指標。在一定范圍內降低冷凝液的溫度，有利于滴丸收縮、凝固，迅速散熱冷卻，同時溫度降低，冷卻液比重增大，黏稠度提高，滴丸下降速度減慢，更易成型。但溫度在0～5℃時，液體石蠟幾近凝固，滴制困難，故冷卻液溫度宜選擇5～10℃。

2.3 正交試驗研究

選用正交試驗法考察幾個關鍵參數(shù)[滴距(A)，冷卻溫度(B)，滴頭口徑(C)]，進行優(yōu)化[1]。滴速為 70 ～80 滴 /min，冷凝液液體石蠟，冷卻管長度80 cm，按處方配比制成45 mg/粒。正交設計因素水平見表1，正交試驗結果見表2，方差分析見表3。

操作方法:稱取小兒咳喘靈浸膏粉碎(100目)，混合均勻，稱取聚乙二醇6000適量，水浴上熔融后，加入混合均勻的藥粉，攪勻，迅速移至已預熱至恒溫的滴頭內，保溫10 min后在規(guī)定溫度、規(guī)定滴距及一定滴頭口徑下，將藥液滴入規(guī)定溫度的液體石蠟中，將成型的滴丸瀝盡并迅速搽除液體石蠟，即得試驗樣品，取每次試驗樣品按2010年版《中國藥典(一部)》附錄ⅠK滴丸劑溶散時限項下方法測溶散時限，然后隨機抽取20粒，精密稱定各丸的質量，求出 RSD值，并分別測量各丸的最長徑(L)和最短徑(S)，計算其比值(S/L)作為園整度的測評值。

表1 滴制正交試驗因素水平表

表2 成型工藝正交試驗結果 L9(34)

表3 方差分析表

數(shù)據(jù)處理的結果分析:將各指標的最佳測定值定為滿分，然后按正比和反比關系將各值換算成相應的百分數(shù)，以影響滴丸質量的重量差異的變異系數(shù) R(RSD)，圓整度 S(S/L)、溶散時限X為指標，根據(jù)各指標的重要性，確定其權重系數(shù)依次為0.4，0.4，0.2，得到綜合評判公式:Y=0.4100 a/R+0.4100 S/b+0.2100 c/X。其中a為9個變異系數(shù)中最小值，b為9個圓整度中最大值，c為9個溶散時限中最小值。

由表2、表3可見，A，B，C 3個因素對結果均有一定的影響，其主次順序為C＞B＞A，其中因素C即滴頭口徑大小對結果影響有顯著性，最佳工藝條件為A2B1C2。即藥液溫度為80℃，滴頭口徑內徑為3.0 mm，外徑為4.0 mm，滴距為8 cm，以液體石蠟油為冷卻劑，冷卻劑溫度為5～10℃，冷卻柱長為80 cm，滴制出的滴丸外表光滑，圓整不拖尾。

2.4 驗證試驗

以最佳工藝A2B1C2重復試驗2次，并按2010年版《中國藥典(一部)》附錄ⅠK滴丸劑項下的項目檢查，結果見表4。

表4 3批驗證產品各項指標檢測

2.5 中試研究

根據(jù)篩選出的工藝條件，取小兒咳喘靈浸膏粉過100目篩，另稱取聚乙二醇6000適量，加熱熔融，將干浸膏細粉加入熔融的聚乙二醇6000液中，保持溫度在70～85℃，液體石蠟做冷凝液，冷卻溫度為5～10℃，以70～80丸/min速度滴制，瀝盡，搽除液體石蠟，即得。連續(xù)試制3批中試樣品，中試生產數(shù)據(jù)見表5。結果表明，該工藝連續(xù)生產的穩(wěn)定性好，工藝條件易控制可行。設備為通用制藥設備，適合工業(yè)生產。中試樣品經過考察，符合要求，通過3批中試，收得率的 RSD為0.19%，產品質量符合2010年版《中國藥典(一部)》附錄ⅠK滴丸劑通則。工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性較好，表明該工藝是可行的。

表5 中試生產數(shù)據(jù)

3 討論

小兒咳喘靈口服液組方[2]為麻黃、生石膏、金銀花、板藍根、瓜蔞、杏仁、甘草，系以張仲景《傷寒論》中的“麻杏石甘湯”為基礎，根據(jù)小兒肺炎的病癥特點加減而成，方中以麻黃理肺平喘，生石膏疏風清熱，兩者共用，能通暢氣道，改善肺通氣和換氣功能;板藍根、金銀花助石膏加強清解肺經熱邪之力;瓜蔞清熱祛痰，寬胸理氣;杏仁利氣化痰;甘草止咳祛痰，調藥和中，全方共奏清熱宣肺，止咳平喘之功，故取得較好療效。現(xiàn)代醫(yī)學試驗表明:麻黃能松弛支氣管平滑肌痙攣，舒張支氣管;金銀花、板藍根有抗病毒作用;杏仁則對呼吸中樞有鎮(zhèn)靜作用。以上諸藥合用，臨床上使用較多，效果較好。

小兒咳喘靈滴丸根據(jù)小兒咳喘靈口服液質量標準的處方及提取工藝提取有效成分而制成，同時，根據(jù)臨床需要，設計了每丸35 mg，使用時2歲以內1次4丸;3～4歲1次6丸;5～7歲1次8丸，既增加了藥物的穩(wěn)定性又減少了人為控制劑量的隨意性，便于運輸和攜帶。若在此基礎上添加一定的果味矯味劑，口感會更好，小兒樂意服用，可以提高口感和服藥質量。本試驗結果可供滴丸生產中改進工藝參考。

[1]王 歡，陸 彬，楊 紅.正交試驗法優(yōu)選吡唑莫特殼聚糖納米粒的制備工藝[J].中國藥師，2002，5(7):432.

[2]WS3－B－0689－91，衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑·第四分冊[S].