氟馬西尼對異丙酚麻醉術(shù)后催醒效果的探討

潘 寧 于 環(huán) 張 鈺 邵 彥

大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院麻醉科，遼寧 大連 116027

全憑靜脈麻醉是當(dāng)今臨床工作中主要和常用的麻醉方法，藥物之間的相互協(xié)同作用可以減少全麻藥物用量，減少因單一用藥過量而產(chǎn)生相應(yīng)的副作用和蓄積。氟馬西尼是苯二氮卓類受體（BZD）拮抗劑，是目前唯一用于臨床治療的BZD拮抗藥。氟馬西尼可競爭性地阻斷BZD類藥物（BZDs）結(jié)合 γ-氨基丁酸（GABA）受體的部位，拮抗BZDs的作用，使突觸后膜Cl-通道關(guān)閉，產(chǎn)生去極化從而解除抑制性突觸后電位，達到蘇醒效果。本研究進一步探討氟馬西尼對全憑靜脈麻醉的催醒作用，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，患者術(shù)前均知情并簽署知情同意書。選擇2011年4～8月我院60例ASAⅠ～Ⅱ級、擇期行甲狀腺手術(shù)的患者，年齡30～60歲，體重指數(shù)18～24 kg/m2，甲狀腺功能正常，術(shù)前無明顯心、肺、肝、腎等功能異常，無癲癇病史，無長期服用苯二氮卓類藥物史，無抗抑郁藥應(yīng)用史，對本藥無過敏反應(yīng)。采用隨機數(shù)字表法分為兩組：氟馬西尼組（F組，30例），生理鹽水組（N組，30例）。

1.2 方法

患者入室后開放足背靜脈，連續(xù)監(jiān)測血壓（BP）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、腦電雙頻指數(shù)（BIS）。 麻醉前靜脈注射長托寧0.5 mg，誘導(dǎo)復(fù)合應(yīng)用咪達唑侖0.05 mg/kg，芬太尼 4μg/kg，依托咪酯 0.3 mg/kg，順式阿曲庫 0.2 mg/kg。術(shù)中用微量泵持續(xù)泵入異丙酚 4～8 mg/（kg·h）， 瑞芬太尼0.25～0.30μg/（kg·min），同時根據(jù)手術(shù)需要調(diào)整劑量，BIS 值維持在（50±5）之間。如果術(shù)中因循環(huán)不穩(wěn)定使用血管活性藥的患者將剔除本實驗。兩組在手術(shù)結(jié)束之前為預(yù)防嘔吐均給予雷莫司瓊0.3 mg。由指定第三者事先抽取5 mL氟馬西尼（0.5 mg）或等體積生理鹽水，并就藥物內(nèi)容對研究者保密，避免研究者主觀偏移。待患者傷口縫合完畢后停用異丙酚和瑞芬太尼，由研究者給予來自第三者遞給的5 mL試驗藥物。待患者潮氣量及呼吸頻率恢復(fù)至安全范圍且能完成語言指令后拔出氣管導(dǎo)管。

1.3 觀察項目

分別記錄給藥前（T0）及給藥后 1 min（T1）、2 min（T2）、3 min（T3）、4 min （T4）、5 min （T5）、10 min （T6）、15 min （T7） 的 HR、BP、SpO2、BIS。記錄給藥后清醒時間和拔管的時間，術(shù)后的躁動、惡心、嘔吐情況及其他不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包進行資料的統(tǒng)計描述和推斷。首先對資料行Wilks-Shapiro正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，偏態(tài)資料用中位數(shù)和四分位間距[M（QL，QU）]表示。計量資料組間及組內(nèi)比較采用單因素方差分析（One-way ANOVA）及Post-hoc LSD-t法行兩兩比較。重復(fù)測量的計量資料采用重復(fù)測量的方差分析（repeated measures ANOVA）。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。對右偏態(tài)計量資料先行對數(shù)變換（對原始數(shù)據(jù)取10為底的常用對數(shù)）使其呈正態(tài)分布后，再行方差分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

60例患者無一例發(fā)生不良反應(yīng)。對60例患者進行統(tǒng)計推斷，兩組患者性別、年齡、體重、麻醉時間、咪達唑侖、順式阿曲庫銨、芬太尼、依托咪酯、異丙酚、瑞芬太尼的使用劑量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。兩組患者給予氟馬西尼后BIS值變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2），收縮壓、舒張壓、心率變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （均P＞0.05）（表3），清醒時間和拔管時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞ 0.05）（表 4）。

表1 兩組患者一般情況比較（）

表1 兩組患者一般情況比較（）

組別 例數(shù) 年齡（歲） 性別（男/女，例） 身高（cm） 體重（kg） 麻醉時間（min）N組F組30 30 48±9.0 43±8.7 6/24 10/20 165.3±6.4 166.6±8.2 66.3±8.5 65.8±8.6 108.6±32.1 103.0±29.4

表2 兩組患者BIS值變化情況的比較（）

表2 兩組患者BIS值變化情況的比較（）

組別 例數(shù)T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 N組F組P值30 30 50.4±5.23 50.10±3.59 1.000 52.80±5.90 53.47±5.84 1.000 58.87±7.11 56.60±7.98 1.000 64.07±7.77 62.33±7.77 1.000 68.10±9.30 68.03±9.38 1.000 74.57±9.03 74.53±7.45 0.998 80.30±7.22 81.17±5.40 0.952 85.40±4.93 85.40±5.89 0.998

表3 兩組患者收縮壓、舒張壓及心率變化的比較（）

表3 兩組患者收縮壓、舒張壓及心率變化的比較（）

注：1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù)T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 SBP（mm Hg）N組F組DBP（mm Hg）N組F組HR（次/min）N組F組30 30 110.93±15.19 109.57±14.79 106.73±23.02 109.17±15.75 109.23±15.41 111.23±18.67 113.77±14.54 112.17±20.76 117.10±19.11 117.00±24.34 121.53±19.40 123.87±24.23 131.13±19.65 129.23±32.77 135.73±18.34 131.97±23.51 30 30 64.77±8.22 68.87±12.0 65.30±8.37 69.23±11.81 68.53±9.35 53.47±5.94 69.83±10.32 72.40±13.97 72.53±12.70 75.43±13.89 77.70±12.53 76.30±15.77 81.37±20.72 81.10±20.72 81.63±12.37 85.43±15.57 30 30 55.03±5.94 55.53±7.46 55.13±5.91 54.80±7.19 55.90±6.23 54.60±7.45 56.53±6.65 56.17±9.53 59.00±8.36 58.33±11.78 63.20±10.40 63.37±11.39 30.43±14.04 68.87±10.49 73.53±11.28 71.97±10.63

3 討論

氟馬西尼是BDZs受體拮抗藥，作用于中樞的苯二氮卓類（BZ）/γ-氨基丁酸（GABA）受體，可競爭性置換復(fù)合物上的BDZs，與受體結(jié)合使復(fù)合蛋白活性降低，GABA釋放量下降，氯離子通道關(guān)閉，解除抑制性突觸后電位，達到催醒效果。自應(yīng)用以來，關(guān)于其特性有許多報道。曾有報道氟馬西尼可以拮抗苯二氮類藥物引起的催眠及麻醉效果但容易引起再次鎮(zhèn)靜[1]。然而，有報道認為氟馬西尼不影響異丙酚的麻醉效果，在脊髓麻醉鎮(zhèn)靜中可減少異丙酚的用量[2]。還有研究認為氟馬西尼可以縮短硫噴妥鈉的麻醉時間不能縮短異丙酚的麻醉持續(xù)時間[3]。氟馬西尼能明顯提高苯二氮類藥物鎮(zhèn)靜的安全性，可以迅速逆轉(zhuǎn)苯二氮類對呼吸和循環(huán)的抑制以及記憶和認知效應(yīng)[4-6]，但是對咪達唑侖導(dǎo)致的平衡功能障礙對抗不完全[7]。在一項動物實驗中，大量氟馬西尼表現(xiàn)為苯二氮催眠效應(yīng)和30 mg/kg的氟馬西尼對異丙酚沒有催醒作用[8]。還有研究表明氟馬西尼在異丙酚和瑞芬太尼麻醉期間可提高BIS值有加速蘇醒作用[9]。動物實驗研究表明氟馬西尼對依托咪酯有催醒作用[10]。有研究結(jié)果顯示異丙酚與咪達唑侖之間有協(xié)同作用[5,8]。氟馬西尼可能降低異丙酚與咪達唑侖的協(xié)同作用[8,11]，有報道氟馬西尼的最佳劑量為1 mg，但臨床研究表明，氟馬西尼拮抗BDZs最小有效劑量為0.007 mg/kg，作用迅速，靜注1 min內(nèi)起效拮抗效應(yīng)能維持90～120 min[12]。本實驗用量根據(jù)參考文獻和預(yù)實驗及患者體重情況選用0.5 mg。

表4 兩組患者清醒時間與拔管時間以及異丙酚和瑞芬太尼用量的比較（）

表4 兩組患者清醒時間與拔管時間以及異丙酚和瑞芬太尼用量的比較（）

注：呼喚睜眼即為清醒，按語言指令完成動作后拔出氣管導(dǎo)管即為拔管時間；a由于原始數(shù)據(jù)為右偏態(tài)計量資料，此處P值為原始數(shù)據(jù)經(jīng)對數(shù)變化（取10為底的常用對數(shù)）后再行方差分析得到的P值

組別 例數(shù) 清醒時間（min）拔管時間（min）異丙酚（mg）瑞芬太尼（mg）N組F組P值30 30 5.47±3.13 4.43±2.35 0.114d 6.60±3.57 5.33±2.33 0.069d 440.3±126.9 413.0±137.8 0.428 1.60±0.54 1.56±0.52 0.316

BIS是唯一通過美國FDA批準的麻醉深度監(jiān)測指標，可用來測定藥物的鎮(zhèn)靜和催眠程度，指導(dǎo)合理用藥和正確預(yù)測麻醉效果。Gale等[13]認為鎮(zhèn)靜程度合適的全身麻醉，BIS監(jiān)測值應(yīng)在50左右。因此，本研究選擇BIS值維持在（50±5）直到給予氟馬西尼前。BIS的高低和異丙酚、咪達唑侖、依托咪酯的鎮(zhèn)靜程度有良好的相關(guān)性。瑞芬太尼半衰期短暫，3～4 min可以迅速恢復(fù)，然而阿片類藥物臨床研究顯示其藥理作用不影響B(tài)IS值[14]。阿片類藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要作用于邊緣系統(tǒng)，由于邊緣系統(tǒng)活動不能被腦電描記，所以對BIS值影響不大[15]。因此，可以排除阿片類藥物應(yīng)用對本研究結(jié)果的影響。

本實驗結(jié)果顯示停用異丙酚并給予氟馬西尼后的15 min內(nèi)相對于對照組BIS值無明顯變化。給予氟馬西尼后影響患者BIS值的主要因素是殘余的異丙酚，由于兩組麻醉時間分別是（108.6±32.1）min 和（103.0±29.4）min，誘導(dǎo)時給予的咪達唑侖和依托咪酯的殘余作用和協(xié)同作用對BIS值影響不大，得出上面的結(jié)果也可能由于異丙酚的鎮(zhèn)靜作用不僅僅是通過BZD與GABA結(jié)合發(fā)揮作用的或只有一小部分通過BZD發(fā)揮作用。

就清醒時間和拔管時間而言，由于其不符合正態(tài)分布，故先采用Mann-Whitney秩和檢驗，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（結(jié)果未展示）。由于其數(shù)據(jù)分布呈右偏態(tài)，在經(jīng)數(shù)據(jù)變換后（取其常用對數(shù)）符合正態(tài)分布，行方差分析（P值見表4）。雖然按P＜0.05表示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是考慮到臨床患者個體變異性大，加之本研究樣本有限，按照Norman等[16]的建議，對于小樣本臨床試驗可以適當(dāng)采用P＜0.15的標準，按此標準則清醒時間（P=0.114）和拔管時間（P=0.069）差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。也可能由于氟馬西尼的拮抗作用過于短暫，在15 min的觀察量內(nèi)未能觀察到其短暫的作用峰值。為了嚴謹起見，筆者還是期待一個更大的樣本，能夠排除年齡、性別、體重等其他參數(shù)影響的臨床多中心隨機雙盲對照研究來準確評估氟馬西尼的臨床藥理作用。

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