心肺復蘇中使用小劑量尿激酶聯合低分子肝素鈣對早期腦復蘇的療效觀察

謝 宜 李貴才 郭劍虹 陳漢波 鄭樹鑫 黃 斌 鄭瑞琪

1.廣東省潮州市中心醫院急診科，廣東 潮州 521000；2.廣東省潮州市中心醫院兒內科，廣東 潮州 521000；3.廣東省潮州市中心醫院神經內科，廣東 潮州 521000

心臟驟停作為一個預后極為兇險的綜合征，其發病率有逐步上升的趨勢，近年來，雖然心肺復蘇（CPR）不斷取得進展，但是復蘇成功率仍然非常低。據報道在自主循環恢復（ROSC）患者中，大約68%的院外心臟驟停患者和23%院內心臟驟停患者死于腦損傷，存活患者中40%～50%出現永久性認知功能障礙[1]，腦復蘇已經成為現代CPR的早期靶向。近年來，復蘇學的研究逐漸轉向心臟驟停后導致的全腦缺血性損傷的危害和腦保護措施。因此，本文對CPR中使用小劑量尿激酶（UK）聯合低分子肝素鈣治療進行研究，觀察對早期腦復蘇的療效。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院急診科2009年6月～2011年7月收治的心臟驟停患者，排除自殺、中毒、腦出血、動脈瘤破裂、心包填塞、上消化道出血、終未期等疾病。擬診斷為心源性猝死患者93例，經CPR成功40例，根據CPR中有無使用UK和低分子肝素鈣分為治療組（n=20）和對照組（n=20）。兩組患者年齡、性別、初始心律，心臟驟停到CPR時間及電復律方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。兩組一般情況比較見表1。

表1 兩組CPR成功患者一般情況比較[n（%）]

1.2 方法

兩組均參照《2005國際心肺復蘇與心血管急救指南》進行CPR，患者進入急診室后立即使用美國塞勃1008型心肺復蘇儀進行胸外心臟按壓，室顫或無脈室速立即行體外非同步直流電轉律，同時行氣管插管，呼吸機輔助通氣，建立靜脈通道，使用冰帽等措施。主要用藥有腎上腺素、阿托品、胺碘酮或利多卡因、碳酸氫鈉、納洛酮、多巴胺、阿拉明、多巴酚丁胺、呋塞米、甘露醇和地塞米松等。治療組在上述治療的基礎上，在CPR中使用UK（商品名：洛欣；廣東天普生化醫藥股份有限公司生產）20萬U，30 min內靜脈泵入，低分子肝素鈣（商品名：速碧林；葛蘭素史克生產）4 100 U皮下注射，心肺復蘇成功后每12小時皮下注射1次。如凝血酶原時間超過3倍基礎值則暫停使用UK；活化部分凝血活酶時間（APTT）保持在 50～60 s。

1.3 觀察指標

觀察兩組復蘇即刻及存活1、3、5 d格拉斯哥昏迷評分（GCS）評分均數及存活30 d的情況。觀察血凝指標變化，是否有出血或因出血致死情況。

1.4 療效判定標準

CPR成功標準：心跳恢復，心電圖出現交界區、房性或竇性心律，血壓≥90/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）并維持 30 min以上；面色由發紺轉為紅潤；瞳孔由大變小，對光反射恢復。

1.5 統計學方法

資料結果使用SPSS 10.0統計軟件進行統計分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間對比采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組動態GCS評分比較

兩組復蘇即刻、存活1 d和3 d GCS評分比較差異無統計學意義（t=0.156、0.584、0.209，P ＞ 0.05），而存活 5 d GCS評分比較差異有統計學意義（t=6.024，P＜0.001）。詳見表2。兩組30 d存活率比較：對照組為10%（2/20），治療組為40%（8/20），兩組比較差異有統計學意義（χ2=4.800，P ＜ 0.05）。

表2 兩組動態GCS評分比較（，分）

表2 兩組動態GCS評分比較（，分）

組別 復蘇即刻 存活1 d 存活3 d 存活5 d治療組（n=20）對照組（n=20）t值P值3.12±1.06 3.08±0.44 0.156＞0.05 7.68±1.19 7.45±1.30 0.584＞0.05 8.74±1.30 8.66±1.12 0.209＞0.05 12.24±1.94 9.18±1.18 6.024＜0.001

2.2 兩組出血并發癥比較

治療組僅見1例低分子肝素鈣注射部位皮下局限性瘀血，未見其他臟器出血情況，對照組未見皮下出血或其他臟器出血情況。

2.3 治療組治療前后凝血功能比較

治療組在治療前后血小板計數及凝血酶原時間比較差異無統計學意義（t=1.639、1.449，P ＞ 0.05），而纖維蛋白原治療后比治療前顯著降低（t=4.348，P＜0.001），詳見表3。

表3 治療組治療前后凝血功能比較（）

表3 治療組治療前后凝血功能比較（）

時間 凝血酶原時間（s） 血小板計數（×109/L） 纖維蛋白原（g/L）治療前治療后t值P值14.6±0.7 14.3±0.6 1.449＞0.05 56.4±2.7 55.1±2.3 1.639＞0.05 2.3±0.6 1.6±0.4 4.348＜0.001

3 討論

心臟驟停使全身各組織器官立即缺血缺氧，及時、有效的CPR雖可使大多數患者恢復心搏，但復蘇后出現的全腦損傷仍是復蘇最終成功或完全康復的難題。心臟驟停患者原發病70%為急性心肌梗死和大面積肺栓塞[2]，溶栓作為特效療法應用于急性心肌梗死、大面積肺栓塞患者，使很多患者冠脈再通，肺功能完全恢復。在此基礎上，很多學者在CPR中進行溶栓治療研究，而且取得了很大進展，袁曉玲等[3]的研究顯示，溶栓治療可以顯著提高CPR的成功率。然而ROSC并非CPR的終點[4]，如果大腦功能的喪失或留下嚴重的神經功能后遺癥，只能得到事倍功半甚至勞而無功的結果。近年來，不少學者對心臟驟停后凝血功能進行研究，實驗和臨床研究證明[5]，心臟驟停期間出現了主要的凝血功能障礙，凝血失衡引起的一系列結果在心臟驟停后立即發生。廖曉星等[6]通過建立兔的CPR模型進行研究，觀察到在心臟驟停后的基礎生命支持（BLS）階段已經出現明顯的凝血-纖溶系統功能的動態改變：早期凝血活性增強，而纖溶活性降低。這可能是由于心臟驟停后及隨后的CPR過程中缺氧、酸中毒以及缺血-再灌注損傷等因素可造成組織和血管內皮細胞損傷。從而啟動了內源性和外源性凝血系統，同時，血管內皮細胞產生血漿促凝血酶原激酶抑制物增多，而分泌組織型纖溶酶原激活物減少[7]，因此出現了凝血活性增強而抗凝、纖溶活性降低，導致凝血-纖溶功能失衡，在微循環系統內形成微血栓和纖維蛋白沉積，這不僅加劇了早期心肺腦等重要臟器的灌注失調，并且引起了后期的灌注不足，導致多器官的功能損害[8]。因此，在CPR中預防微循環血栓形成及降低纖維蛋白原尤為重要。心臟驟停后腦血流異常、代謝障礙、基因/蛋白表達異常、興奮性氨基酸的毒性作用、鈣的穩態失衡、自由基生成等致病因素，可能參與了復蘇后腦缺血損傷[1]。動物實驗和臨床觀察均發現，在ROSC后數小時至數天，腦損傷的發展相當活躍[4]。因此，CPR同時改善腦的血流供應和保護腦神經功能十分重要。UK是纖溶酶原直接激活劑，能直接作用于凝血塊表面，形成纖溶酶，產生纖溶作用。肝素是直接抗凝藥物，半衰期為 1～2 h，可加速 ATⅢ對凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和ⅩⅡa等的滅活達1 000倍以上[6]。因此理論上，CPR中使用小劑量尿激酶聯合低分子肝素鈣治療，可預防微循環血栓形成及降低纖維蛋白原，改善微循環，促進復蘇的成功。

本研究治療組在CPR中使用UK 20萬U和低分子肝素鈣4 100 U皮下注射治療，CPR成功后12 h 1次，結果療效滿意，治療組存活5 d GCS評分明顯高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.001），30 d存活率顯著高于對照組（P＜ 0.05）。由此可見小劑量UK聯合低分子肝素鈣對心臟驟停患者在CPR中的早期應用，從不同的機制、相互的協同作用控制微血栓的形成，改善腦微循環的血流灌注，有利于腦復蘇的成功。兩組均未見明顯出血并發癥。而對于心臟驟停后發生的凝血-纖溶活性變化，治療組在CPR中給予小劑量UK和低分子肝素鈣進行干預，目的在于改善主動脈和肺動脈的血流，同時改善了早期缺血缺氧腦組織的微循環，使腦微循環缺血半暗帶血流供應增加，也可防止腦水腫時脫水利尿后血液黏稠度增高，使患者臨床體征改善，GCS評分逐漸提高。這在治療組中得到證實[存活 5 d GCS評分（12.24±1.94）分]。 在CPR成功后的患者中，神經系統的損害是導致死亡的主要原因。因此，在CPR同時進行早期的腦復蘇是提高患者存活率的關鍵。低溫療法是目前腦復蘇的有效措施，但治療最佳的實施方式、持續時間等仍無定論[1]。本文中兩組在CPR早期均進行冰帽治療，治療組同時給予小劑量UK和低分子肝素鈣治療，30 d存活率為40%（8/20），顯然小劑量UK和低分子肝素鈣治療起著關鍵的作用。施旖旎等[9]在低分子肝素用于心肺復蘇對患者存活率及并發癥影響的研究，觀察到低分子肝素可能會改善患者的存活率，也會增加出血并發癥發生率，但腦功能正常治療組明顯高于對照組（P＜0.05）。本研究的結果也顯示治療組30 d存活率明顯高對照組，而沒有明顯出血并發癥，這可能與本組小劑量用藥有關。心臟驟停后，腦部血流立即中斷，從生理學的角度看，如果完全中斷血流6 min以上，大腦將發生不可逆損害。如果得到及時的BLS救治，維持一定程度的血液循環和氣體交換，則有可能延緩生物學死亡出現的時間。如果30 min內能ROSC，腦血流能夠再灌注，則有可能部分或全部恢復腦功能[4]。本研究在CPR中使用小劑量UK聯合低分子肝素鈣治療，除了控制血栓形成和降低纖維蛋白原，減少血液黏稠度，提高復蘇后早期腦微循環的血流灌注外，可能還存在其他機制，推測可能是減少自由基的損害，從而起到腦神經細胞功能的保護作用，最終改善腦復蘇患者的預后。

溶栓在CPR時的應用長期被禁忌，其最大的擔心是致命性出血。國內文獻報道在CPR中進行大劑量溶栓償試并已取得顯著效果，溶栓出血并發癥發生率也增加到28.1%[10]。而本研究在CPR中使用小劑量UK和低分子肝素鈣治療，避免了大劑量溶栓抗凝治療所增加的出血風險，而治療后纖維蛋白原水平明顯下降，血小板計數、凝血酶原時間與治療前比較差異無統計學意義。由此可見，心肺復蘇中使用小劑量UK聯合低分子肝素鈣治療的方法對早期腦復蘇是可行、安全、有效的。

[1]黃子通，符岳.腦復蘇研究現狀與展望[J].中華急診醫學雜志，2011，20（2）：124-125.

[2]胡大一.心血管內科[M].北京：科學技術出版社，2010：195-214.

[3]袁曉玲，黨偉，果應輝，等.早期溶栓治療在心肺復蘇中的作用及意義[J].中國急救醫學雜志，2009，29（1）：35-37.

[4]廖曉星.心搏驟停后的腦保護策略[J].中華急診醫學雜志，2010，19（1）：7-10.

[5]Adne CH，Laurent I，Monchi M，et al.Postersuscitation disease aftercaediac arrest：a sepsis-like syndrome[J].Curr Opin Cret Care，2004，10（3）：208-212.

[6]廖曉星，藺際龍，李欣，等.兔心肺復蘇基本性命支持階段凝血-纖溶改變及藥物的干預作用[J].中華急診醫學雜志，2008，17（1）：9-13.

[7]陳主初.病理生理學[M].北京：人民衛生出版社，2005：166-189.

[8]張娜，劉紀政.心肺復蘇中溶栓對腦復蘇影響研究進展[J].中華急診醫學雜志，2009，18（8）：891-892.

[9]施旖旎，金小巖.低分子肝素用于心肺復蘇對患者存活率及并發癥影響[J].中國醫藥導報，2009，6（32）：17-19.

[10]許德國，王曉軍，劉紀政，等.心肺復蘇中溶栓的療效和安全性研究[J].中華急診醫學雜志，2009，18（9）：977-979.