磷霉素治療小兒急性細菌性痢疾的療效及不良反應文獻分析

范 燕

國家食品藥品監督管理局藥品評價中心，北京 100045

志賀菌屬（shigella）是一類革蘭陰性桿菌，是人類細菌性痢疾（簡稱菌痢）最為常見的病原菌，通稱痢疾桿菌。細菌性痢疾（bacillary dysentery）是由痢疾桿菌引起的腸道傳染病，主要表現為發熱、腹痛、腹瀉、里急后重和黏液膿血便，嚴重者可發生感染性休克和（或）中毒性腦病。在小兒疾病中，急性細菌性痢疾是較常見的一種腸道傳染病，起病急，發展快，病情嚴重，常發生驚厥及休克，易引起死亡，急性期一般數日即愈；少數患者病情遷延不愈，發展成為慢性菌痢，可以反復發作。近年來，由于抗生素的廣泛應用，治療細菌性痢疾的常用藥物耐藥性逐年提高，使痢疾桿菌對一些抗菌藥物如慶大霉素、氯霉素、氨芐青霉素等產生耐藥性。

磷霉素（Fosfomycin，FOM）是1967年從西班牙土壤中分離出的放線菌（streptomycefradiae）培養液中得到的抗菌藥物，磷霉素化學結構特異[1-2]，屬于細菌繁殖期快速殺菌劑，抗菌譜較青霉素類和頭孢菌素類廣，某些方面具有其他抗菌藥物無法比擬的藥動學、藥效學特性，除有廣譜抗菌作用外，還具備了抗菌作用機制以外的抗炎作用、良好的酶穩定性、無交叉耐藥性、體內分布廣、不降解以及用藥安全性高等優勢；對革蘭陽性菌、陰性菌都具有殺滅作用，特別是適用于敏感菌（金葡菌、大腸埃希菌、沙雷菌屬、志賀菌屬、銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、產氣桿菌等）所致的皮膚軟組織感染、尿路感染和腸道感染（包括菌痢等）。本文通過對磷霉素治療小兒急性菌痢的文獻報道進行匯總與分析，嘗試評價磷霉素對小兒急性菌痢的療效及安全性，旨在為小兒急性菌痢的診治提供更加可靠安全的治療方案。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索CNKI數據庫，以“磷霉素”并含“小兒急性菌痢”為主要檢索詞進行檢索。時間確定在1980～2011年間報道的涉及磷霉素治療小兒急性菌痢的所有文獻。

1.2 方法

檢索到15篇相關文獻，剔除重復報告、藥物聯合應用及資料不全等報告，最后納入統計的文獻為12篇，共810例磷霉素治療小兒急性菌痢病例。入選條件為：原始療效觀察性文獻、急性菌痢確診病例皆符合診斷標準[3]、療程在3～5 d，藥品包括磷霉素鈉（注射用）和磷霉素鈣（口服），主要成分為磷霉素。分別從治愈、有效、無效3個療效標準及不良反應的發生情況等方面進行統計分析。

2 結果

2.1 療效情況匯總

納入分析的810例磷霉素治療小兒急性菌痢文獻時間分布于1987～2008年，其中除2006年發表4篇文獻外，其余年份皆發表1篇。總治愈例數為756例，占93.3%，好轉例數為43例，占5.3%，無效例數為11例，占1.4%。其中，在1987、2003、2007、2008年的文獻報道中未出現無效例數，1997年的文獻報道中治愈率為100.0%。見表1。

2.2 不良反應情況

在810例磷霉素治療小兒急性菌痢文獻中，出現不良反應為26例，占3.2%；其中，1987、2005、2007年的報道中未出現不良反應。在26例不良反應中，10例為皮疹，主要臨床表現為充血性與過敏性；14例為注射部位輕度疼痛；2例為嗜酸粒細胞增高。所有不良反應基本于停藥后自動消退或未處理復查正常。見表2。

表1 810例磷霉素治療小兒急性菌痢的療效情況匯總[n（%）]

3 討論

從12篇文獻報道的時間分布可以看出，在CNKI數據庫1980～2011年的31年間僅于9個年間報道，其中除2006年發表4篇文獻外其余年份皆發表1篇。這可能與磷霉素在臨床抗感染治療中較少應用有關，抗感染一線藥物往往是頭孢菌素類、大環內酯類、喹諾酮類等藥物，但隨著這些抗生素的廣泛應用，細菌對抗生素產生耐藥性并導致相關不良反應，因此有關頭孢菌素類與喹諾酮類等藥物的耐藥性及不良反應報道較多[4]。

表2 810例磷霉素治療小兒急性菌痢致不良反應情況匯總

在療效方面，總治愈例數為756例，占93.3%，好轉例數為43例，占5.3%，總有效率達到98.6%，個別年份的文獻報道中治愈率為100.0%。這可能與磷霉素獨特的化學結構和抗菌作用機制有關：①磷霉素的分子結構與細菌細胞壁黏肽合成初期的烯醇式丙酮酸轉移酶（EP轉移酶）的底物PEP相似，在磷霉素C2位上與EP轉移酶的氨基酸序列中第115位的半胱氨酸（Cys115）的S-鍵發生不可逆地結合形成C-S鍵，該轉移酶的活性受到抑制，使細菌細胞壁合成的第一步受到抑制而導致細菌死亡，從而發揮抗菌作用[5]。②磷霉素化學結構與頭孢菌素類、氨基芐類、青霉素類均不同，所以與其他抗菌藥物無交叉耐藥性，副作用輕微[6]。

在不良反應方面，810例磷霉素治療小兒急性菌痢出現不良反應為26例（3.2%），主要臨床表現為充血性與過敏性皮疹（10例）、注射部位輕度疼痛（14例）、嗜酸粒細胞增高（2例），不良反應于停藥后自動消退或未處理復查正常，可見磷霉素致不良反應主要為一般、常見的藥品不良反應。因為在磷霉素鈣和磷霉素鈉的使用說明書中都明確指出：不良反應輕微，常見有腹部不適、惡心等胃腸道反應，偶可發生皮疹等過敏反應，還可引起嗜酸細胞增多、谷丙轉氨酶增高等；在磷霉素鈉的使用說明書中特別強調：本品肌注疼痛明顯。

急性細菌性痢疾是夏秋季嬰幼兒急性腹瀉的重要病因，痢疾桿菌為革蘭染色陰性無鞭毛桿菌，桿菌具有外毒素、內毒素，細菌侵犯腸道后引起腸道黏膜炎癥、壞死和潰瘍，從而形成膿血便，內毒素吸收后引起發熱等中毒癥狀。小兒尤其是新生兒、嬰幼兒由于細胞免疫功能不完善，血液中免疫球蛋白和胃腸道IgA均較低，特別容易感染，給小兒健康帶來較大危害。磷霉素屬于細菌繁殖期快速殺菌劑，抗菌譜廣，雖然其抗菌譜較青霉素類和頭孢菌素類廣，但其作用弱于該兩類抗菌藥物，故臨床常用于敏感菌引起的輕中度感染，而中度以上尤其是重度感染應采用與其他抗菌藥物聯用的方案[7]。雖然頭孢菌素尤其是第3代頭孢菌素對急性細菌性痢疾療效尚可，但價格較貴；氨基芐青霉素、磺胺類、氯霉素等都出現嚴重耐藥，氨基糖苷類及喹諾酮類抗生素不良反應又較大。因此，通過本次文獻回顧性分析可以看出，磷霉素在治療小兒急性細菌性痢疾方面具有療效好、不良反應少的優勢；另外，磷霉素價格相對便宜，適合我國基層尤其是農村患兒的使用[8]。因此，建議臨床在治療小兒急性細菌性痢疾是可以考慮磷霉素作為首選藥物之一。

[1]Patel SS，Balfoud JA，Bryson HM.Fosfomycin tromethamine are view of its antibacterial activity，pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as a single dose oral treatment for acute uncomplicated lower urinary tract infections[J].Drugs，1997，53（4）：637.

[2]戴自英，劉裕昆，汪復.實用抗菌藥物學[M].上海：上海科學技術出版社，1998：296.

[3]李興華，王國榮.兒科疾病診療標準[M].上海：上海醫科大學出版社，1997：73.

[4]SFDA.國家藥品不良反應監測年度報告 [OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0001/search.html.2012-05-30.

[5]Wanke C，Amrhein N.Evidence that the reaction of the UDP-N-acetylglucosamine 1-carboxyvinyltransferase proceeds throght the O-phosphothioketal of pyruvicacid bound to Cys 115 of enzyme[J].Eur J Biochem，1993，218：861.

[6]陳新謙，金有豫.新編藥物學[M].北京：人民衛生出版社，1998：84-85.

[7]范燕，王睿.磷霉素與氨基糖苷類藥物聯用對體外銅綠假單胞菌生物被膜中活菌數的測定[J].中國藥物警戒，2010，7（1）：1-3.

[8]陳巧恩.磷霉素治療小兒急性菌痢92例分析[J].社區醫學雜志，2008，6（17）：72-73.