腦栓通膠囊對腦梗死患者基質金屬蛋白酶9及頸動脈粥樣硬化斑塊的影響

周 進 彭 蔚 楊 勇

1.廣州市第一人民醫院神經內科，廣東 廣州 510180；2.廣州市第一人民醫院中醫科，廣東 廣州 510180

急性腦梗死已成為我國人口死亡及致殘的主要病因之一。腦梗死有很多獨立危險因素，尤其與頸動脈粥樣硬化狹窄密切相關[1]。在腦梗死的治療和二級預防過程中，穩定和縮小斑塊是重要手段之一。近年研究發現，基質金屬蛋白酶（MMPs）在動脈粥樣硬化形成及斑塊的不穩定性改變中起重要作用。MMP-9是MMPs中的重要成員，在腦梗死患者中的表達高于其他MMPs類型[2-3]。目前腦栓通已被廣泛應用于臨床缺血性腦血管疾病的預防和治療中，本研究旨在觀察腦栓通對合并頸動脈斑塊的腦梗死患者血清MMP-9及頸動脈斑塊的影響，并初步探討其可能的作用靶點。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年9月～2011年8月在我院神經內科住院，定位于頸內動脈系統的動脈粥樣硬化性腦梗死患者共132例，發病時間均在24 h內，男68例，女64例，年齡45～80歲，平均（63.4±8.7）歲。其中合并高血壓118例，糖尿病62例，冠心病26例。全部經頸動脈彩超評估存在頸動脈粥樣硬化易損斑塊形成。入選標準：①符合全國第4屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準[4]，全部病例均經頭顱CT和（或）頭顱MRI檢查確診；②NIHSS評分小于20分。排除標準：①出血性卒中或既往6個月內有顯著出血性疾病；②嚴重中樞神經系統損害病史；③近2周有感染史；④行頸動脈支架術或頸動脈內膜剝脫術者；⑤對他汀類藥物及腦栓通成分過敏；⑥有明顯肝腎功能異常或嚴重心臟疾患（心房顫動、心功能衰竭、近期心肌梗死史）；⑦患各種急慢性炎癥、腫瘤、結締組織或免疫系統疾病。所有入組病例按隨機原則分為常規組與腦栓通組，每組66例。兩組患者在年齡、性別、伴發疾病、NIHSS評分及頸動脈狹窄程度等方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會通過，所有患者均簽署知情同意書。另選40名健康體檢者為對照組，男25名，女15 名；年齡 42～82 歲，平均（61.9±9.2）歲，無心腦血管病史，無神經系統癥狀體征。

1.2 方法

常規組給予常規治療（拜阿司匹林0.1 g，1次/d+立普妥20 mg，1次/d+腦保護藥物），腦栓通組在常規治療基礎上加用腦栓通口服（0.4 mg/粒，廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字 Z20040093），3粒/次，3次/d，連服 6個月。另如合并高血壓、糖尿病者均常規予以降壓、降糖藥物。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清MMP-9水平 入選患者在治療前、治療后5 d及14 d清晨空腹抽取肘靜脈血4 mL，對照組采集清晨空腹血1次，肝素鈉抗凝，以3000 r/min離心10 min，提取血漿，置-30℃冰箱中保存待查。MMP-9采用ELISA法測定，試劑盒由美國R&D Systems公司生產，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.3.2 頸動脈超聲檢查 采用Philip IE33彩色多普勒聲像診斷儀，超聲探頭頻率為5～10 MHz，受檢者取仰臥位，充分暴露頸部，探頭縱切、橫切面顯示頸動脈，依次顯示頸總動脈、頸動脈分叉部、頸內動脈、頸外動脈，觀察血管走行、管壁三層回聲及斑塊情況，均由有經驗的超聲科醫生測定。頸動脈粥樣硬化診斷標準：以頸動脈內中膜厚度 （intima-media thickness，IMT）≥1.0 mm（頸動脈分又處≥1.2 mm）作為 IMT增厚標準；IMT局限性增厚＞1.3 mm定義為斑塊形成。根據回聲特點，將局部呈低回聲、等回聲或混合回聲的斑塊定義為不穩定斑塊。本組病例均為存在頸動脈粥樣硬化不穩定斑塊患者。

分別于治療前及治療后14 d、3個月、6個月測定：①IMT：取雙側IMT平均值行統計分析。②動脈粥樣硬化斑塊積分（Crouse積分）：分別將同側頸動脈各個孤立斑塊的最大厚度相加，得到該側頸動脈斑塊積分，雙側頸動脈斑塊積分之和為斑塊總積分。③斑塊總面積：雙側頸總動脈、頸動脈分叉處、頸內動脈及頸外動脈各個孤立的動脈粥樣斑塊面積總和。

1.4 統計學方法

應用SPSS 11.5軟件對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，行正態性檢驗符合正態分布者，兩獨立樣本的比較用t（t'）檢驗，多個獨立樣本的比較用單因素方差分析，重復測量的計量資料采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療6個月后，全部患者血、尿常規及肝、腎功能均無明顯變化。常規組有1例患者因肌酶高于正常值2倍而退出試驗，余患者均順利通過本次試驗。

2.1 三組血清MMP-9含量比較

治療前兩組患者MMP-9明顯升高，與對照組比較差異有高度統計學意義（P＜0.01），但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后第5天兩組MMP-9仍持續升高，但腦栓通組升高幅度較常規組低，兩者比較差異有高度統計學意義（P＜0.01）。治療后14 d兩組患者MMP-9與治療前相比均不同程度下降，腦栓通組降低更明顯，組間比較差異有高度統計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1 三組血清MMP-9含量比較（，μg/L）

表1 三組血清MMP-9含量比較（，μg/L）

注：與對照組比較，aP＜0.01；與本組治療前比較，bP＜0.01；與常規組比較，cP＜0.01

組別 例數 MMP-9常規組治療前治療后5 d治療后14 d腦栓通組治療前治療后5 d治療后14 d對照組65218.23±42.11a 431.41±48.62b 159.32±28.08b 6640223.49±36.52a 382.20±39.41bc 126.74±32.92bc 92.67±35.06

2.2 腦栓通組和常規組治療前后IMT、Crouse積分及斑塊總面積的比較

腦栓通組和常規組患者在治療3個月后IMT均減少，斑塊積分減少，斑塊總面積縮小，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示兩組患者頸動脈粥樣硬化斑塊改善。隨著治療時間的延長，腦栓通組療效更顯著，治療6個月后兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

3 討論

目前普遍認為，頸動脈粥樣斑塊破裂、繼發性血栓形成導致血栓性頸動脈閉塞和（或）血栓栓塞是缺血性腦血管病的主要機制之一[5-6]。MMPs家族在人的動脈斑塊損傷部位表達。激活的MMPs降解纖維帽的結構基質組成，削弱纖維帽，成為斑塊不穩定的主要因素。在外在觸發條件下，斑塊破裂，釋放大量組織因子，激活血小板和凝血系統，形成血栓，導致心腦血管疾病[7]。Loftus等[2]報道缺血性腦血管病發作時間＜1個月患者斑塊MMP-9含量、活性、斑塊破裂發生率均高于其他組。Alvarez等[8]報道缺血性腦血管病患者MMP-9含量高于無癥狀患者，不穩定頸動脈斑塊組MMP-9含量高于穩定型頸動脈斑塊組。MMP-9水平增高，導致斑塊不穩定，易脫落形成栓子，是腦梗死發生及再發的危險因素之一。

表2 腦栓通組和常規組治療前后IMT、Crouse積分及斑塊總面積的比較（）

表2 腦栓通組和常規組治療前后IMT、Crouse積分及斑塊總面積的比較（）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與常規組比較，bP＜0.05

組別 例數 IMT（mm） Crouse積分（分）斑塊總面積（cm2）常規組治療前治療后14 d治療后3個月治療后6個月腦栓通組治療前治療后14 d治療后3個月治療后6個月651.30±0.191.29±0.151.19±0.11a 1.13±0.20a 213.63±19.14211.38±18.25195.82±18.31a 182.76±14.81a 27.47±10.5127.08±12.2524.08±8.91a 21.93±7.43a 661.31±0.231.28±0.181.16±0.13a 1.06±0.17ab 215.42±18.28212.56±17.49194.01±15.42a 177.14±16.20ab 28.16±11.3227.84±10.7223.36±9.41a 19.06±6.37ab

本研究顯示，合并頸動脈粥樣硬化易損斑塊形成的急性腦梗塞患者發病時MMP-9顯著升高，治療后5 d雖仍持續升高，但與單用阿托伐他汀鈣治療的常規組比較，加用腦栓通后能更顯著地降低患者血清MMP-9含量，且隨治療時間的延長療效更明顯。在頸動脈斑塊形態方面，腦栓通和阿托伐他汀鈣均可減少頸動脈內中膜厚度，降低頸動脈斑塊積分，縮小易損斑塊面積，從而提高頸動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，抑制斑塊生長與血栓形成，降低腦梗死再發的風險，且聯用腦栓通后遠期療效更為突出。

中醫學認為，頸動脈斑塊屬“有形之邪”，多因痰濁內阻、瘀血內停所致。臨床所見合并頸動脈斑塊的中風患者多屬痰瘀阻絡型，其治療宜予化痰活血通絡之劑。腦栓通膠囊由生蒲黃、赤芍、郁金、天麻、漏蘆五種中藥組成。現代藥理學研究證明，生蒲黃通過調節脂質代謝、調控NO合成、抗脂質過氧化等途徑以實現抗動脈粥樣硬化的作用[9]。赤芍總苷能降低血黏度，延長凝血酶原時間，降低血纖維蛋白原濃度，抑制血小板聚集，從而達到抗血栓作用[10]。另有報道指出，郁金可減輕脂質過氧化反應，提高機體清除自由基能力，減輕NO介導的神經毒性作用，從而保護缺血性腦組織[11]。天麻煎劑能對抗大鼠腎上腺素（AD）的縮血管效應，對大鼠微循環障礙有顯著的預防作用，阻止血栓形成[12]。亦有研究顯示，漏蘆具有提高細胞免疫、抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗衰老等作用[13-15]。長期臨床觀察亦表明，腦栓通膠囊具有降血脂、抗動脈粥樣硬化、抗血栓形成、降低血黏度、增加腦血流量等作用。

筆者觀察到，在西醫常規治療基礎上加服腦栓通膠囊，能明顯降低急性期腦梗死患者血清炎癥因子MMP-9的濃度，從而減輕對血管內皮的炎癥損害作用，減少動脈粥樣硬化的發生發展，提示該途徑可能是該藥治療急性期腦梗死的作用機制之一。同時加服腦栓通膠囊后能改善頸動脈粥樣斑塊性狀，提高斑塊穩定性，其遠期療效隨療程的延長而增加，能降低腦梗死再發風險，為腦栓通應用于缺血性腦血管病的二級預防提供依據。

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