溫經通絡方聯合硫酸鎂預防奧沙利鉑所致周圍神經毒性的療效觀察

陳美謙，王春妹，林新新

（瑞安市人民醫院 腫瘤內科，浙江 溫州 325200）

奧沙利鉑（L-OHP）對胃腸道腫瘤具有較好的療效，其最常見的毒性反應為周圍神經毒性反應。據國外文獻[1]報道L-OHP聯合5-氟尿嘧啶（5-FU）加亞葉酸鈣（CF）的神經毒性發生率高達68.0%。國內文獻[2]報道其發生率甚至高達90.15%。如何預防或減輕L-OHP的神經毒性已引起臨床醫護人員的極大關注。我科用溫經通絡方熏洗聯合硫酸鎂靜滴預防L-OHP引起的神經毒性，療效顯著，現總結報告如下。

1 資料和方法

1.1 病例選擇 2009年6月至2010年12月，符合入選標準的患者100例納入本研究，男64例，女36例，所有患者均簽署知情同意書。病例入選標準為：①經病理學或細胞學證實的惡性胃腸道腫瘤；②需用含L-OHP的方案化療且既往未接受神經毒藥物化療；③年齡30～79歲；④PS評分0～2分；⑤心、肝、腎、骨髓功能均正常；⑥預計生存期3個月以上。排除標準為：①原有神經系統疾病者；②可能引起末梢感覺異常的糖尿病患者；③正在接受可能引起神經毒性的其他化療藥物的患者。

1.2 分組 100例患者隨機分為A、B兩組。A組50例為硫酸鎂+化療，B組50例為硫酸鎂+溫經通絡方熏洗+化療。A組男34例，女16例，中位年齡47歲（26～79歲），其中結直腸癌31例，胃癌19例。B組男30例，女20例，中位年齡45歲（31～78歲），其中結直腸癌34例，胃癌16例。兩組性別、年齡、病情程度等差異無統計學意義，具有可比性。

1.3 治療方法 所有患者根據病情由醫生制定化療方案。具體如下：L-OHP 100 mg/m2加入5%葡萄糖液500 mL靜滴（大于2 h），周期第1天使用；CF 200 mg/m2加0.9%氯化鈉溶液250 mL靜滴（LOHP后），周期第1天使用；CF完成后用5-FU 3.5 g加0.9%氯化鈉溶液90 mL入百特泵以5 mL/h持續靜脈滴注46 h，每周期第1天使用，每14 d為一周期，均觀察隨訪8個周期。護理方案：所有患者在觀察期間均避免冷飲及接觸冰冷物體。A組： 用L-OHP前予25%硫酸鎂加入5%葡萄糖液500 mL中靜脈滴注，每天1次，連用3 d；B組：硫酸鎂用法同A組，并于L-OHP化療后給予溫經通絡方每天熏洗1次，每次時間為30 min，部位為四肢肢端，連續3 d。溫經通絡方組成為當歸30 g、威靈仙30 g、桂枝30 g、艾葉30 g、生姜30 g、川烏15 g、草烏15 g，加水煎制成液體，液體總量為1500 mL。

1.4 療效評價 應用WHO規定抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分度標準評價周圍神經毒性[3]：①0級：正常；②I級：短時間的感覺異常、感覺麻木；③II級：兩個治療周期間持續存在的感覺異常、感覺麻木；④III級：感覺異常、感覺麻木引起的功能障礙；⑤IV級：癱瘓。根據周圍神經毒性總發生率高低比較療效。兩組患者于第8個周期完成后進行神經毒性評價。

1.5 統計學處理方法 采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者于第8個周期完成后進行評價，詳見表1。結果顯示，B組神經毒性明顯低于A組（P＜0.01）。

表1 兩組第8周期化療后神經毒性比較（n=50）

3 討論

L-OHP屬第三代鉑類抗癌藥物，它以二氨環已烷基團取代順鉑的氨基，具有較順鉑更強的細胞毒作用，但外周神經毒性的發生率高，這也是其臨床應用受限制的原因之一。L-OHP神經毒性反應常分為兩類[4]：第一類是急性短暫性神經毒性，系可逆性反應，通常在劑量達到90 mg/m2時出現；第二類是延遲性累積感覺神經毒性，屬不可逆性，一般于多周期用藥后出現。目前在遲發性神經毒性的預防和控制上尚缺乏有效手段， 一般出現II級神經毒性，應考慮L-OHP劑量減量。若毒性癥狀持續至下個周期并伴有功能障礙則需停藥。

如何防治其神經毒性，臨床報告方法很多，其中以硫酸鎂療效較好。有報道稱經硫酸鎂預防用藥后神經毒性發生率為30.5%～47.62%[5-6]。L-OHP引起神經毒性主要由草酸鹽作用于特殊亞型的電壓控制型Na+通道導致感覺神經元興奮性增加引起，Mg2+作為鰲合劑能減少草酸鹽對該型Na+通道的作用，從而降低神經毒性。

L-OHP所致外周神經病變病因，按中醫學理論認為，陰虛為本，氣血虧耗，陰陽俱虛，致氣滯血淤，血氣不暢。氣血不能通過四肢神經末梢，肌肉失去營養。溫經通絡方以當歸、威靈仙、桂枝、艾葉、生姜、川烏、草烏等諸藥合用，熏洗達到祛風散寒、溫經通絡，氣血運行得以通暢，使周圍末梢神經不適癥狀得以緩解，從而減輕神經毒性。李艷等[7]研究發現，溫經通絡方可減輕L-OHP第3周期化療以后的神經毒性。

盡管使用硫酸鎂或溫經通絡方進行預防，但LOHP的神經毒性仍較高。我們在本研究中采用中西醫結合的方法，觀察兩種方法是否對預防L-OHP的神經毒性有協同作用。結果發現，硫酸鎂預防神經毒性的效果與國內相關報道[5]的結果相近，而硫酸鎂聯合溫經通絡方則療效明顯提高，兩組神經毒性的發生率分別為46.0%和18.0%，說明兩種方法聯合使用具有協同作用，值得臨床推廣。

[1] Cassidy J,M isset JL.Oxaliplatin-related side effects:characteristics and management[J].Semin Oncol,2002,29(5 Suppl 15):11-20.

[2] 李潔,金懋林,楊伯秦,等. 樂沙定聯合氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸治療進展期大腸癌21例分析[J].中國腫瘤臨床,2001,28(4):265-266.

[3] 孫燕.抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分度標準臨床腫瘤手冊[M].5版.北京:人民衛生出版社,2005:145.

[4] Grothey A.Oxaliplatin-safty Profile:Neurotoxicity[J].Semin Oncol,2003,30(4 Suppl 15):5-13.

[5] 喻建華,萬會平,喻建勇,等.鈣鎂預防奧沙利鉑急性神經毒性的臨床研究[J].腫瘤研究與臨床,2007,19(6):388-390.

[6] 李倩,郭偉劍,鄭磊貞.奧沙利鉑的神經毒性和防治進展[J].上海交通大學學報, 2006,26(4):430-433.

[7] 李艷,吳巧玲,羅曉蘭. 溫經通絡方防治奧沙利鉑致周圍神經毒性的臨床護理觀察[J].臨床醫學工程,2010,17(12):102-103.