羅格列酮對冠心病患者胰島素抵抗及炎癥因子的影響

張 旭 萬建平 呂 豪 王 京

1.武警總部機關門診部保健科，北京 100089；2.武警北京市總隊第二醫院心內科，北京 100037

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是目前代謝和心血管領域研究的熱點問題之一，研究表明IR對心血管事件的發生具有重要影響[1]。近年來發現多種炎癥因子如高敏C-反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）等都參與了糖脂代謝紊亂及動脈硬化的過程，并與IR的發生、發展有密切關系[2]。噻唑烷二酮類藥物是一種過氧化物酶體增殖物激活型受體 γ（preoxisom proliferator activated receptor gamma，PPARγ）的激動劑，它可通過增加多種基因編碼蛋白的表達，增加胰島素敏感性，改善IR。本研究通過檢測羅格列酮對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 （冠心病，coronary heart disease，CHD）患者炎癥因子及IR的影響，探討其對治療CHD的有益作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年10月～2011年4月在武警總部機關門診部及武警北京市總隊第二醫院收治的經冠狀動脈造影確診的56例CHD患者，且排除以下情況：①合并糖尿病；②2周以內有急慢性感染、創傷或手術；③合并腦血管意外或外周血管病、肝腎功能不全、惡性腫瘤、血液病、慢性結締組織病及免疫性疾病；④1個月內應用過調脂藥物者。其中，男30例，女26例；年齡42～78歲，平均（61.5±9.7）歲。 將所有患者分為兩組：治療組32例及對照組24例，兩組病例在年齡、性別、體質量指數、血脂、血壓等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組采用常規治療，包括給予腸溶阿司匹林、硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等藥物。治療組在上述基礎上，給予馬來酸羅格列酮（文迪雅，葛蘭素史克藥廠生產）口服，4 mg/d。所有患者均治療8周，療程結束后評價兩組治療效果。

1.3 指標測定

兩組患者治療前、后均隔夜禁食8～10 h后，于次日清晨空腹抽血測定以下指標：①空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、肝、腎功能、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹胰島素（FINS），根據自我平衡模型分析法（HOMA）計算胰島素抵抗指數（IRI）=FINS×FPG/22.5；②TNF-α：雙抗體夾心法（ELISA法）測定，試劑盒購自上海森雄科技實業有限公司；③hs-CRP：免疫透視比濁法測定，芬蘭Orion Diagnostica公司提供試劑。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件包建立數據庫進行統計分析。計量資料數據以均數±標準差（）表示，采用t檢驗；兩變量間相關性分析采用直線相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前、后兩組患者各項指標的變化

治療前兩組患者血脂、FPG、FINS、HbA1c、IRI、TNF-α 及hs-CRP水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組 TG、FPG、FINS、HbA1c、IRI、TNF-α 及 hs-CRP 水平均明顯下降（P ＜ 0.01或 P＜0.05），HDL-C 明顯上升（P ＜ 0.01），而對照組無顯著變化，且治療組較對照組 TG、FPG、FINS、HbA1c、IRI、TNF-α 及 hs-CRP 水平下降顯著（P ＜ 0.01或 P ＜0.05），HDL-C 明顯上升（P ＜ 0.05），見表 1。

2.2 相關性分析

治療組治療后TNF-α及hs-CRP下降與IRI下降呈正相關（r=0.387、0.426，均 P ＜ 0.05）。

2.3 不良反應

治療組僅有1例患者用藥1周后出現輕度雙下肢水腫，并在1周后消退，未見其他不良反應，兩組患者治療前后血、尿常規及肝腎功能均無異常改變。

3 討論

CHD已成為導致死亡的重要原因之一，其發病率日益增加，究其原因是多種危險因素共同作用的結果。現認為IR是多種疾病的共同發病基礎，并且可能通過脂質異常、內皮功能障礙、凝血障礙及增加動脈粥樣硬化危險因素等引起CHD。以往的研究指出，高胰島素血癥或IR是糖尿病患者CHD發病的高危因素，Deveci等[3]的研究表明，在血糖正常患者亦存在IR，且IR是CHD的獨立危險因素。IR產生的確切機制目前尚未明確，近年來研究表明，亞臨床慢性炎癥反應有可能是IR的發生的重要因素，二者具有重要關聯[4]，hs-CRP可通過脂肪組織分泌的多種激素和細胞因子，包括瘦素、脂聯素、白細胞介素、TNF-α等，從而影響胰島素信號轉導，導致IR[5]，TNF-α主要通過誘導葡萄糖轉運蛋白基因的轉錄活性，并通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性增加IR[6]，而IR誘導的炎癥狀態可引起多種炎性因子的表達增加，它們促進內皮功能紊亂及動脈粥樣硬化的發生。

羅格列酮是一種強效、高選擇性的胰島素增敏劑，它通過促進脂肪、肌細胞核內PPARγ的活性，誘導特異基因的轉錄活性，提高靶組織對胰島素的敏感性，加強肌肉葡萄糖的無氧代謝和抑制肝糖原異生，促進外周組織對葡萄糖的利用，從而降低血糖。本研究顯示治療后治療組患者的FPG、FINS、HbA1c及 IRI水平明顯下降 （P ＜ 0.01或 P ＜0.05），提示羅格列酮有提高胰島素敏感性的作用。PPARγ活化還可調控許多參與脂代謝的酶或蛋白，對血脂產生一定的影響，本研究結果顯示羅格列酮治療后患者TG水平顯著下降（P ＜ 0.01），HDL-C 水平明顯上升（P ＜ 0.01），與國內外報道一致[7-8]。近年來，人們認識到炎癥反應在CHD的發生、發展過程中起著重要作用，它貫穿于動脈粥樣硬化發生、發展和演進的全過程，并在一定程度上決定斑塊的穩定性和自然進程[9-11]。研究表明羅格列酮具有抗炎癥和抗動脈硬化的作用[12]，它可減少巨噬細胞及脂肪細胞中的炎癥因子如TNF-α、白細胞介素-1、白細胞介素-6等的產生，后者可刺激肝臟產生hs-CRP，從而減少hs-CRP的表達，羅格列酮還可抑制血管炎癥反應，減少炎癥因子的表達，顯著改善血管內皮功能[8]。本研究發現應用羅格列酮后患者血清TNF-α和hs-CRP水平顯著下降（P＜0.01），說明CHD患者體內的炎癥狀態得到了一定程度的控制，同時相關性分析提示TNF-α及hs-CRP下降與IRI下降呈正相關 （P＜0.05），據此推測羅格列酮抗動脈粥樣硬化一方面可能與改善胰島素敏感性有關，另一方面可能與羅格列酮控制體內炎癥是分不開的。

綜上所述，應用羅格列酮治療CHD患者，能有效改善IR和糖脂代謝，還能減輕炎癥反應，對動脈粥樣硬化發揮有益作用，進而可能減少CHD患者冠脈事件的發生，值得臨床推廣應用。另外，由于本研究樣本數較少，將來需要更進一步臨床觀察。

表1 兩組患者治療前、后各項指標的變化（）

表1 兩組患者治療前、后各項指標的變化（）

注：與治療前比較，*P＜0.01，#P＜0.05；與對照組比較；@P＜0.01，&P ＜0.05

組別 例數 時間 TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） HbA1c（%）治療組32對照組24治療前治療后治療前治療后5.45±0.885.23±0.775.38±0.845.29±0.812.39±0.631.61±0.67*@2.41±0.722.27±0.693.35±0.573.12±0.493.33±0.523.29±0.431.14±0.321.38±0.37*&1.15±0.431.16±0.355.74±0.675.32±0.51*&5.78±0.585.71±0.62組別 例數 時間 FPG（mmol/L） FINS（mU/L） IRI TNF-α（ng/L） hs-CRP（mg/L）治療組32對照組24治療前治療后治療前治療后5.54±1.214.73±1.05*&5.58±1.175.32±1.1314.47±6.5310.38±6.12#&14.52±6.7414.33±6.423.47±1.222.68±1.14*&3.45±1.273.39±1.2539.92±10.1124.57±9.72*@38.74±9.4834.25±10.435.23±1.523.44±1.26*@5.27±1.434.96±1.37

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