異甘草酸鎂聯(lián)合胸腺肽α1治療藥物誘導自身免疫性肝炎的臨床研究

張國順，尚 華，高寶霞，李志婷，張愛新，劉海英，閆 杰，劉玉玲

1.河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院消化內科，河北唐山063000;2.唐山市傳染病醫(yī)院;3.河北聯(lián)合大學附屬開灤醫(yī)院

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一種由于機體自身免疫系統(tǒng)攻擊肝組織而產生的慢性進展性肝炎。誘發(fā)AIH的環(huán)境因素有病毒、毒素及藥物等。由藥物觸發(fā)自身免疫反應而引起的肝細胞損傷，即為藥物誘導的自身免疫性肝炎(drug-induced autoimmune hepatitis，DAIH)。但長期以來，AIH的發(fā)生被認為與遺傳有關［1-2］。藥物的誘發(fā)作用一直未受到重視，過去由于臨床認識及技術水平不足等原因，部分藥物誘導自身免疫性肝炎的患者得不到及時正確的治療而延誤了病情。本研究總結分析了三家醫(yī)院(河北聯(lián)合大學附屬醫(yī)院、唐山市傳染病醫(yī)院、河北聯(lián)合大學附屬開灤醫(yī)院)近5年來住院及門診治療的86例藥物誘導自身免疫性肝炎病例，希望從中積累治療經驗，為臨床診治提供一種有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 86例均為2006年7月－2011年6月門診和住院的患者。藥物性肝炎的診斷方法符合Marin藥物性損害的診斷標準［3］。同時符合國際自身免疫性肝炎小組1999年修訂的AIH診斷標準及評分標準，治療前評分≥12分為確診［4］或肝活檢組織學符合AIH的表現。排除標準:同時感染或重疊感染人免疫缺陷病毒(HIV)、巨細胞病毒(CMV)、甲型肝類病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)者;同時存在酒精性肝病等其他肝病者;疑有肝癌者;妊娠或哺乳期婦女。86例患者中，男35例，女51例，年齡37～54歲，平均年齡(47.2±12.3)歲，按照就診前后順序隨機分成A組27例，B組31例，C組28例。3組患者肝功各項指標均具有可比性。

1.2 治療方法 A組:給予保肝、降酶、退黃及對癥支持等傳統(tǒng)治療［多烯磷脂酰膽堿(肝得健)、復方益肝靈等］，治療4周;B組在傳統(tǒng)治療基礎上給予異甘草酸鎂注射液(商品名為天晴甘美，江蘇正大天晴制藥股份有限公司)150 mg，用5%葡萄糖注射液250 mL稀釋后靜脈滴注，1次/d，治療4周;C組在傳統(tǒng)治療和異甘草酸鎂注射液治療基礎上，采用胸腺肽α1(海南雙成藥業(yè)有限公司生產)1.6 ng皮下注射，每周2次，共治療4周。

1.3 觀察指標

1.3.1 肝功能觀察:治療前、治療2周和4周時，用日本日立公司7060型全自動生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、白蛋白、球蛋白、血糖及膽固醇等。試劑為北京中生北控生物科技股份有限公司生化試劑。

1.3.2 肝纖維化指標:采用放射免疫法，試劑由北京北方生物技術研究所生產，觀察指標分別為透明質酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層黏連蛋白(LN)。HA正常值為0～100 ng/mL，PcⅢ正常參考值為0～120 ng/mL，LN 正常參考值為48.0 ～135.3 ng/mL。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件，計量資料采用均數±標準差表示，三組間比較采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肝功能比較 A組患者治療4周后肝功能指標好轉，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。B組患者治療后肝功能指標好轉，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，血清球蛋白水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。C組患者肝功能指標、血清球蛋白水平下降程度均優(yōu)于A組和B組(P＜0.01)。與 A組比較，治療4周后 B組及 C組TBIL、ALT及AST水平均降低(P＜0.01);與B組比較，治療4周后C組ALT、GLB水平均明顯降低(P＜0.01，見表 1)。

表1 3組治療前后肝功能的改變(±s)Tab 1 Liver function changes of 3 groups before and after treatment(±s)

表1 3組治療前后肝功能的改變(±s)Tab 1 Liver function changes of 3 groups before and after treatment(±s)

與A組比較，＊P＜0.01;與B組比較，△P＜0.01

組別 例數 TBIL(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)GLB(g/L)治療前 2周 4周 治療前 2周 4周 治療前 2周 4周 治療前 2周 4周A 組 27 74.6±39.5 73.2±41.3 62.1±30.2 232±97 215±93 148±72 117±71 95±64 97±71 65±37 67±34 81±35 B 組 31 68.5±41.8 59.7±38.7 37.4±19.7＊245±101 147±58 87±34＊ 109±69 74±39 67±27＊ 67±38 59±31 58±29 C 組 28 70.4±42.1 36.7±23.1＊△26.8±15.4＊238±112 59±44＊△ 52±29＊ 121±67＊△ 58±21＊△ 48±31＊ 71±35 48±26 44±23＊△

2.2 肝纖維化指標比較 A組患者治療后血清肝纖維化指標下降，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。B組患者治療后血清肝纖維化指標與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。C組患者血清肝纖維化指標下降程度均優(yōu)于A組和B組(P＜0.01)。與 A組比較，治療4周后B組、C組 HA、PC及LN水平明顯降低(P＜0.01);與B組比較，治療2周后C組HA、PC及LN水平明顯降低，差異具有顯著性(P＜0.01);治療4周后各指標降低但無明顯差異(見表2)。

表2 3組患者治療前后肝纖維化指標比較(±s)Tab 2 Comparsion of hepatic fibrosis in 3 groups before and after treatment(±s)

表2 3組患者治療前后肝纖維化指標比較(±s)Tab 2 Comparsion of hepatic fibrosis in 3 groups before and after treatment(±s)

與 A 組比較，＊P ＜0.01;與 B 組比較，△P ＜0.01

組別 例數 HA(μg/L)PC(μg/L)LN(μg/L)治療前 2周 4周 治療前 2周 4周 治療前 2周 4周A 組 27 231.2 ±105.6 223.4 ±101.7 198.6 ±110.2 241.7 ±97.6 258.6 ±105.3 241.8 ±112.4 159.8 ±72.4 161.3 ±77.8 164.8 ±83.5 B 組 31 235.6 ±98.7 212.3 ±86.9 141.8 ±73.1＊ 238.7 ±92.8 215.3 ±96.4 169.2 ±69.1＊ 161.7 ±81.2 135.8 ±78.1 121.6 ±65.4＊C 組 28 223.4 ±101.4＊△121.3 ±62.3＊△112.3 ±56.8＊ 217.6 ±89.6 151.5 ±69.8＊△128.4 ±56.5＊ 163.4 ±71.6 103.6 ±34.5＊△ 98.7 ±37.6＊

2.3 不良反應 治療期間患者異甘草酸鎂注射液保肝治療和胸腺肽α1調節(jié)免疫治療耐受性良好，胸腺肽α1治療的患者有2例一過性皮疹，無患者因不良反應而終止治療。

3 討論

DAIH的發(fā)病機制目前尚不清楚，可能與個體因素和藥物因素有關。肝組織學改變與AIH一致，表現為匯管區(qū)和小葉炎癥、碎屑樣壞死、橋樣壞死、漿細胞和淋巴細胞浸潤。相當一部分患者有不同程度的肝纖維化。藥物誘導的自身免疫性肝炎常可見到匯管區(qū)嗜酸性粒細胞浸潤，但沒有嗜酸性粒細胞浸潤并不能排除藥物的作用［5］。

異甘草酸鎂(天晴甘美)是甘草酸制劑的第四代產品，為國家一類新藥。研究發(fā)現，異甘草酸鎂能顯著降低四氯化碳(CCl4)引起慢性肝損傷大鼠血清轉氨酶(ALT、AST)、透明質酸(HA)以及血漿一氧化氮(NO)、肝組織羥脯氨酸(Hyp)含量，呈劑量依賴性，且可減輕肝組織炎癥活動度及纖維化程度［6］，對大鼠肝星狀細胞增殖有明顯的抑制作用［7］，對D-氨基半乳糖誘導的小鼠急性肝損傷具有良好的保護作用［8］。異甘草酸鎂能明顯阻止D-氨基半乳糖(Cal)中毒后引起的血清轉氨酶升高，減輕肝細胞變性、壞死及炎癥細胞浸潤，促進肝細胞再生作用，療效明顯優(yōu)于天然甘草酸。異甘草酸鎂中的有效成分是單一18α異構體甘草酸，含量超過99%，靜脈注射后藥物的分布較為迅速，分布半衰期為(1.46±0.35)h，消除速度慢，清除半衰期為(23.95±4.72)h，起效快，真正做到1次/d給藥;藥物純度高，可避免由非活性異構體所引起的不良反應，比以往的甘草酸制劑有更好的療效和安全性［9］。目前已有報道其對慢性乙型肝炎及藥物性肝損害療效及安全性明顯優(yōu)于其他甘草甜素類藥物［10-11］。因此，作為單一的18-異構體甘草酸藥物，異甘草酸鎂具有更強的抗炎、抗氧化、抗肝臟毒物、穩(wěn)定細胞膜等多重藥理作用，肝臟是異甘草酸鎂的特異性靶器官［12］。

胸腺激素制劑具有“雙向”免疫調節(jié)作用［13-14］。胸腺肽α1是人工合成的由28個氨基酸組成的高純度多肽［15］，是胸腺激素中最具有免疫活性的精華，可調節(jié)機體免疫能力，促進細胞毒性T淋巴細胞及自然殺傷細胞的分化與成熟。并促進病毒感染細胞表達病毒抗原，提高B細胞抗體分泌能力，因此特異改善細胞免疫、體液免疫功能、有效殺滅病毒、促進肝細胞恢復［16］。

治療期間患者耐受性良好，無患者因不良反應而終止治療，異甘草酸鎂聯(lián)合胸腺肽α1治療藥物誘導自身免疫性肝炎取得了較好的療效，應用安全，值得臨床推廣。考慮到部分療效不佳的患者，可根據病情及時采用免疫抑制劑，以預防和減少重型DAIH的發(fā)生，保證安全用藥。

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