血紅蛋白與小腸克羅恩病膠囊內鏡下疾病活動度的相關性分析

楊 黎，戈之錚，高云杰，戴 軍，李曉波，薛寒冰，趙韞嘉，張 堯

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內科，上海200001

小腸克羅恩病臨床上以腹瀉、腹痛和體質量下降為3個主要癥狀，可伴有發(fā)熱、貧血、營養(yǎng)障礙以及關節(jié)、皮膚、口腔黏膜等腸外病變。據(jù)統(tǒng)計，CD患者的貧血發(fā)生率約為10.2% ～72.7%［1］，為較常見的并發(fā)癥。一些研究表明:貧血與克羅恩病患者的生活質量及臨床疾病活動度具有密切的關系［2］。但關于血紅蛋白與膠囊內鏡下疾病活動程度的研究甚少。

1 對象與方法

1.1 研究對象 篩選2008年10月－2011年2月因懷疑或已知小腸克羅恩病在我院行膠囊內鏡檢查的患者。確診為克羅恩病的患者中有17例被剔除，其中11例患者未完成全小腸檢查，3例小腸克羅恩病患者存在上消化道和結腸病變，1例小腸CD患者伴竇道及肛周膿腫，1例常規(guī)服用NSAID藥物，另1例則顯示糞培養(yǎng)陽性。最終58例確診為小腸克羅恩病的患者納入研究，其中男37例，女21例，男女之比為1.8∶1，年齡18～85歲，平均(40.38±15.64)歲。病程為15 d～10年。病變部位均為單獨累及小腸者。既往有吸煙史者35例。納入標準:① 年齡18～85歲;② 最終確診為小腸克羅恩病;③膠囊內鏡完成全小腸檢查。排除標準:①膠囊內鏡至檢查結束時未達盲腸;② 腸道感染(包括沙門氏菌、志賀氏桿菌、彎曲桿菌、耶爾森菌、巨細胞病毒感染、阿米巴痢疾等);③ 潰瘍性結腸炎、未定型腸炎;④ 腸道惡性腫瘤;⑤ 小腸廣泛切除史;⑥小腸克羅恩病竇道和肛周膿腫形成;⑦ 常規(guī)服用NSAIDs藥物;⑧孕婦。克羅恩病診斷標準根據(jù)WHO推薦的診斷要點，結合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、內鏡、影像學和病理檢查結果進行綜合判斷?？肆_恩病分類根據(jù)蒙特利爾分類標準［3］(見表1)。所有患者均已簽署經仁濟醫(yī)院倫理委員會同意的知情同意書。

表1 克羅恩病的蒙特利爾分類Tab1 The Montreal classification of Crohn’s disease

1.2 儀器和方法 研究采用以色列Given影像公司(Given Imaging，Yoqneam，Israel)出品的膠囊內鏡系統(tǒng)。所有患者膠囊內鏡檢查前夜服用1 L聚乙二醇清腸，并空腹12 h后開始檢查。膠囊內鏡軟件系統(tǒng)RAPID 6.0版本用于膠囊讀片。所有膠囊讀片由2位擁有300例以上讀片經驗的醫(yī)師進行閱讀后診斷，并分別對膠囊內鏡小腸黏膜行CESI評分(膠囊內鏡評分指數(shù))，當2位診斷及評分出現(xiàn)差異時，經共同商量后最終確定評分。2位膠囊內鏡讀片醫(yī)師不知曉患者血紅蛋白的檢查結果，以避免產生偏倚。血清學標本在患者行膠囊內鏡檢查當天抽取。

1.3 研究參數(shù) 膠囊內鏡評分指數(shù)(CESI):膠囊內鏡評分指數(shù)基于3種內鏡參數(shù)有關的定量和定性描述形成:即絨毛水腫程度、潰瘍數(shù)量和有無狹窄。計算評分時rapid軟件自動將小腸平均分成3等分，臨床醫(yī)師分別對每一等分(tertile)小腸黏膜的絨毛和潰瘍病變進行評分，最終結合整段小腸有無狹窄性病變而生成評分結果。當CESI≤135時，提示正常或無臨床意義的小腸黏膜炎癥;當135＜CESI＜790時，提示輕度黏膜炎癥;而當CESI≥790時，則提示中到重度黏膜炎癥改變［4］。

1.4 統(tǒng)計學分析 數(shù)據(jù)分析應用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件。計量資料結果以均數(shù)、95%置信區(qū)間、最大值、最小值表示。多個樣本比較的非參數(shù)檢驗用K-W秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。膠囊內鏡評分指數(shù)與血紅蛋白的相關性分析采用Spearman’s秩相關。試驗的評價指標用敏感度、特異度、陰性預測值、陽性預測值表示(SENS、SPEC、NPV、PPV)，總的精確度為真陽性和真陰性例數(shù)與總例數(shù)的比值。

2 結果

2.1 小腸克羅恩病患者膠囊內鏡評分指數(shù)及血紅蛋白 膠囊內鏡評分指數(shù)為:730.00±603.00(8，2 914)，血紅蛋白為(122.57 ±20.26)g/L(50，158)。在血紅蛋白正常的患者中，有73.81%的患者內鏡下處于炎癥活動期;而在血紅蛋白降低的患者中，有87.5%的患者內鏡下表現(xiàn)為炎癥活動。

2.2 膠囊內鏡評分指數(shù)與血紅蛋白的相關性 膠囊內鏡評分指數(shù)與血紅蛋白的相關系數(shù)為r=－0.26，相關性弱，但差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.3 膠囊內鏡活動程度與血紅蛋白的關系 本研究非活動期病例13例，輕度黏膜炎癥21例，中到重度黏膜炎癥24例。在非活動期、輕度黏膜炎癥和中到重度黏膜炎癥組，血紅蛋白分別為(131.46±10.72)g/L、(125.57 ±20.32)g/L 和(115.13 ±22.08)g/L，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，見表2)。說明血紅蛋白與膠囊內鏡下疾病活動程度無關。

2.4 血紅蛋白與小腸病變范圍的關系 在內鏡活動期組，3/3、2/3和1/3節(jié)段小腸累及的患者中其血紅蛋白分別為:(119.65 ±16.55)g/L、(111.50 ±31.55)g/L、(124.41 ±21.81)g/L;在內鏡非活動期組，各組血紅蛋白分別為:(136.33 ±2.08)g/L、(131.00 ±12.11)g/L、(129.33 ±12.89)g/L，差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

2.5 血紅蛋白判斷膠囊內鏡下炎癥活動期與非活動期的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值和準確性 血紅蛋白判斷膠囊內鏡下炎癥活動期與非活動期的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值和準確性分別為:31.11%、84.62%、87.51%、26.19%和43.10%。

表2 膠囊內鏡活動程度與血紅蛋白的關系Tab2 Relationship between hemoglobin and capsule endoscopy scroring index

3 討論

小腸克羅恩病除以腹瀉、腹痛和體質量下降為主要表現(xiàn)外，病程中可能有多種并發(fā)癥發(fā)生，其中以貧血較為常見，其發(fā)生可能與失血、鐵缺乏、慢性炎癥等因素有關。貧血的發(fā)生可使患者的生活質量、認知能力、工作能力下降，而住院治療的機會大大增加。據(jù)統(tǒng)計，CD 患者的貧血發(fā)生率約為 10.2% ～72.7%［1］。如今，在克羅恩病患者中對于貧血狀況的監(jiān)測和治療愈來愈受到重視。

目前有不少研究已證實:血紅蛋白水平的降低與臨床疾病活動性評分的增加相關。但近年來，隨著以TNF-α為代表的生物制劑的出現(xiàn)，克羅恩病患者腸黏膜修復情況對于疾病活動性和復發(fā)性的評估價值受到了愈來愈多的關注，因為患者臨床癥狀嚴重度往往并非內鏡下黏膜病變情況所致，而是由腸道透壁性炎癥所引起的，它能反映的只是患者的主觀感受。因此，血紅蛋白與內鏡下疾病活動度的關系有待進一步研究。

至今，對于小腸克羅恩病患者血清血紅蛋白水平與膠囊內鏡下疾病嚴重程度和病變范圍的關系未曾有報道。我們的研究提示:血紅蛋白與膠囊內鏡評分指數(shù)相關性弱，其與患者小腸黏膜病變程度和累及范圍無明顯相關性。雖然持續(xù)性貧血往往提示預后不佳，但某些輕中度的小腸克羅恩病患者其血清血紅蛋白并無異常。Modigliani等［6］曾評估了42例克羅恩病患者克羅恩病內鏡嚴重程度指數(shù)(CDEIS)、血紅蛋白、血沉、血清白蛋白之間是否存在相關。其研究結果提示:血清白蛋白水平和克羅恩病內鏡嚴重程度指數(shù)顯著相關;而血紅蛋白、血沉與黏膜炎癥無關聯(lián)。本研究入組了行膠囊內鏡檢查的小腸克羅恩病患者，實驗的結果也顯示出相似的結論。

在我們的入組對象中，血紅蛋白正常的患者，有73.81%患者膠囊內鏡下處于炎癥活動期;而在血紅蛋白降低的患者中，有87.5%的患者內鏡下表現(xiàn)為炎癥活動?？梢?根據(jù)血紅蛋白診治會使很大一部分尚處于嚴重炎癥的小腸克羅恩病患者出現(xiàn)治療不足。在臨床工作中，血紅蛋白不能替代膠囊內鏡檢查用于評估小腸克羅恩病患者的疾病活動度。我們分析了小腸克羅恩病患者貧血的原因可能和鐵缺乏相關。而鐵缺乏的原因與攝入減少、黏膜炎癥引起的吸收障礙以及丟失增加相關，其中，腸道失血丟失鐵質是引起缺鐵性貧血的主要原因。此外，紅細胞的生成通常還受促紅細胞生成素的影響。促紅細胞生成素由腎臟生成，通常情況下促紅細胞生成素作用于骨髓中的紅系祖細胞，促進其分化并維持其存活。在克羅恩病的慢性病程中，通常較高水平的腫瘤壞死因子和白介素1抑制了促紅細胞生成素的合成。因此，炎癥性細胞因子的增加不僅抑制了促紅細胞生成素的分泌，同時還影響了其對靶細胞的敏感性，這也是慢性炎癥病程中細胞因子網(wǎng)絡導致克羅恩病貧血的重要機制［7-9］。

本研究的結果表明:血紅蛋白反映膠囊內鏡下小腸黏膜病變的敏感性和特異性較低，不能反映小腸黏膜的嚴重程度和病變范圍。

［1］ Wison A，Reyes E，Ofman J.Prevalence and outcomes of anemia in inflammatory bowel disease:a systematic review of the literature［J］.Am J Med，2004，116(Suppl 7A):44S.

［2］ Wells CW，Lewis S，Barton JR，et al.Effects of changes in hemoglobin level on quality of life and cognitive function in inflammatory bowel disease patients［J］.Inflamm Bowel Dis，2006，12(2):123-130.

［3］ Satsangi J，Silverberg MS，Vermeire S，et al.The Montreal classification of inflammatory bowel disease:controversies，consensus，and implications［J］.Gut，2006，55(6):749-753.

［4］ Gralnek IM，Defranchis R，Seidman E，et al.Development of a capsule endoscopy scoring index for small bowel mucosal inflammatory change［J］.Aliment Pharmacol Ther，2008，27(2):146-154.

［5］ Gary R，Stephen B，William J，et al.Management of Crohn’s disease in adults［J］.Am J Gastroenterol，2009，104:465-483.

［6］ Modigliani R，Mary JY，Simon JF，et al.Clinical，biological，and endoscopic picture of attacks of Crohn’s disease.Evolution on prednisolone.Groupe d’Etude Therapeutique des Affections Inflammatoires Digestives［J］.Gastroenterology，1990，98(4):811-818.

［7］ Weiss G，Goodnough LT.Anemia of chronic disease［J］.N Engl J Med，2005，352(10):1011-1023.

［8］ Cronin CC，Shanahan F.Anemia in patients with chronic inflammatory bowel disease［J］.Am J Gastroenterol，2001，96(8):2296-2298.

［9］ Stange EF，Travis SP，Vermeire S，et al.European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease:definitions and diagnosis［J］.Gut，2006，55(Suppl 1):i1-i15.