英夫利昔治療潰瘍性結腸炎臨床療效的薈萃分析

夏 璐，王正廷，李曉露，馮燕君，程吉華，戴 欣，劉慧黎，鐘 捷

上海交通大學附屬瑞金醫院消化科，上海200025

潰瘍性結腸炎(ulcerative colotis，UC)是一種局限于結腸黏膜層及黏膜下層的慢性非特異性炎癥性疾病，嚴重影響患者生活質量并有一定癌變率。西方國家UC發病率較穩定，最高可達19/10萬人口［1］。近年來隨著生活方式的變化，我國發病率有逐年升高的趨勢。

歐美的多中心研究顯示規律的IFX治療可有效地維持病情緩解，促進腸黏膜潰瘍愈合及瘺管閉合，降低IBD患者住院時間、手術切除率和復發率，尤其是活動性、中至重度、伴有瘺管形成或糖皮質激素治療無效者［2-5］。根據美國FDA關于IFX的報道，IFX主要適用于慢性難治性的UC［6］，它可以減少上述患者的臨床癥狀和體征，誘導和維持緩解，一定程度上可以減少激素的用量或完全停用激素治療。

但目前對于UC的臨床研究仍較少，一些問題包括最佳療程、最佳劑量的確定，以及藥物長期使用的療效和安全性、合并用藥的指征、預測療效等均無充分依據。本論文旨在通過對IFX治療UC的療效及安全性進行薈萃分析，為臨床實踐提供證據，為今后UC的藥物治療提出更合理的方案。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索Medline(1980年1月-2010年1月)、Embase(1980年1月 -2010年1月)、Cochrane Central Register of Controlled Trials(1990年第1季度-2010年第1季度)、萬方數據庫及中文科技期刊數據庫。

我們還手工檢索了(截止2010年1月)相關會議論文集如歐洲胃腸病學周會、DDW，并查找相關的參考文獻。

1.2 研究對象 (1)納入標準:① 目的為研究IFX治療UC療效及安全性的文獻。②設計類型為隨機對照研究。研究起始時，隊列內人群為確診UC。③納入試驗的語種限制為中文及英文。(2)排除標準:①試驗前1～2周內接受過其他生物學療法治療。②伴有其他胃腸道疾病患者(如潰瘍、腫瘤等器質性病變)。③伴有全身性疾病，如心肌炎、糖尿病、自身免疫性疾病等。④已知對IFX過敏者。⑤哺乳期或妊娠期婦女。

1.3 結果判斷指標 本研究采用Rutgeerts推薦的臨床活動指數［7］(clinical activity index，CAI)。治療評估中，凡是CAI下降50%，認為治療有效。IFX的安全性通過藥物不良反應進行評價。

1.4 治療分組 以治療時間長短分組，治療時間＜8周者，納入短期治療組;治療時間≥8周者，納入長期治療組。以IFX治療劑量分為IFX 5 mg/kg組和10 mg/kg組。

1.5 數據提取 在檢索收集到的文獻由2名評價員獨立評價，如出現分歧，由第三研究者決策。按照統一的資料提取表格提取患者一般資料、干預措施、療效判定指標、研究結果等資料。研究的質量評價采用Cochrane協作網推薦的方法(Simple approaches)，包括以下主要內容:(1)隨機方法;(2)分配方案隱藏的情況;(3)是否采用盲法;(4)是否描述退出及失訪的發生。

1.6 統計學分析 采用RevMan 4.2軟件，計數資料以95%CI表示，按意向性分析(ITT)計算優勢比(OR)。以χ2檢驗評估文獻異質性，臨界值設為0.1。研究間不存在異質性時，選用固定效應模型;反之，則選用隨機效應模型，并以漏斗圖檢測發表偏倚，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢索到IFX治療UC相關文獻316篇，經閱讀摘要后排除非隨機對照試驗280篇、重復6篇和不符合納入標準的4篇，符合標準的有26篇。仔細閱讀該26篇文獻原文，研究設計、實施過程不合理的又排除18篇，最終僅納入7篇文獻，共有7個RCT［4-5，8-12］，包括 860 例病例。所有納入文獻的基本特征見表1。

表1 UC納入研究的基本情況Tab 1 The basic situation of UC included in the study

2.2 治療結果及不良反應的分析結果

2.2.1 IFX 治療 UC 的療效:短期療效:4 項 RCTs、782例UC納入分析IFX的短期療效，其中515例為治療組，267例為對照組，結果顯示差異有統計學意義，IFX治療UC的短期療效要好于安慰劑組［RR=1.96，95%CI(1.63 ～2.36)，P ＜0.00001］(見圖 1)。長期療效:3 項RCTs，773例UC納入IFX的長期療效研究，508例為治療組，265例為對照組，結果顯示IFX治療UC的長期療效要好于安慰劑組［RR=2.27，95%CI(1.80 ～2.86)，P ＜0.00001］，差異有統計學意義(見圖2)。

2.2.2 不同劑量 IFX治療效果:4項 RCTs比較了IFX不同劑量的短期療效，其中IFX 5 mg亞組共納入4項RCTs，共535例UC，IFX 10 mg亞組則納入3項RCTs，共492例UC，結果顯示不同劑量的IFX短期療效均優于安慰劑［RR=1.98，95%CI(1.63 ～2.40)，P＜0.00001;RR=1.97，95%CI(1.61 ～ 2.41)，P ＜0.00001］，差異有統計學意義(見圖3)。有3項RCTs研究比較IFX不同劑量的長期療效，其中IFX 5 mg亞組及10 mg亞組各納入3項RCTs，共531例UC，分析結果顯示兩組不同劑量IFX長期療效均優于安慰劑［RR=2.03，95%CI(1.58 ～2.60);RR=2.26，95%CI(1.77 ～2.87)］(見圖4)。

2.3 IFX不良反應 4項RCTs報道比較了IFX與安慰劑不良反應發生率，主要為皮疹、輸液反應、過敏反應、感染等，分析結果顯示IFX與安慰劑的不良反應發生率相似［RR=1.08，95%CI(1.00 ～ 1.61)，P=0.05］(見圖5)。

2.4 發表偏倚 本研究對IFX治療UC的臨床試驗的“漏斗圖”進行分析，圖形顯示存在一定的不對稱性，存在一定的發表偏倚(見圖6～8)。

圖5 IFX不良反應比較Fig 5 The comparison of IFX adverse reaction

圖7 IFX治療UC的長期療效的漏斗圖Fig 7 The funnel plot of long-term efficacy of IFX treating UC

3 討論

IFX是一種人TNF-α的嵌合型(人-鼠)單克隆抗體［13］，通過與巨噬細胞和T細胞表面表達的TNF-α高親合力結合，并激活抗體依賴性細胞毒作用(ADCC)和補體依賴性細胞毒作用(CDCC)，促進這些細胞的破壞;也可通過溶解TNF-α，抑制TNF-α與其他受體的相互作用，從而發揮藥理作用。

自從1993年Derkx等［14］首次報道1例傳統治療無效的CD患者經IFX治療后達到臨床完全緩解以來，在各種臨床試驗中IFX被證實能誘導中重度、活動性、激素抵抗性IBD緩解，重復注射能維持緩解。研究證實IFX可降低UC患者腸黏膜中TNF-α和IFN-γ mRNA的表達，黏膜修復(mucosal healing，MH)者淋巴細胞和巨噬細胞的活性明顯下降［15］。應用IFX治療UC的臨床試驗顯示［16］，對于傳統藥物治療失敗的難治性中重度UC，IFX可以使患者避免結腸切除，不良反應與安慰劑相同。Seow等［17］研究證實，UC患者血清IFX含量越高，其預后、黏膜修復及癌變發生率均低。也有研究認為IFX對部分UC癥狀和生活質量無改善［18］;其治療費用昂貴，可能出現的嚴重副作用、長期治療療效有限等也受到研究人員重視。因此，IFX治療UC的確切療效及其安全性都是值得思考和研究的問題。

本研究共收集7個(共計860例患者)RCT研究文獻，薈萃分析顯示IFX可以改善UC患者臨床癥狀，不同程度地減輕全身癥狀，降低UC的活動指數，提高生活質量。IFX治療隨著時間增加病人病情緩解率逐漸提高，因此建議治療UC時，采用長期維持治療方案。本研究證明了IFX在治療UC時，多數患者在短時間可產生臨床反應，但有研究［10］發現2周后IFX治療組和安慰劑組患者臨床反應無顯著差異(13%vs 5%)，但該研究樣本量小，不足以說明差異有統計學意義。目前IFX治療UC的推薦劑量是5 mg/kg，研究發現，兩種劑量的CAI改變在第8周是相似的，30周以后，5 mg/kg和10 mg/kg都比安慰劑更有效，RR值基本相似。因此可以說明，用IFX治療UC時，理想的劑量是 5 mg/kg。另有研究［19，20］發現，應用 IFX 時，類固醇激素抵抗比類固醇激素依賴患者更能達到較好的效果，這表明，可能分泌更高水平TNF的患者對治療反應更好。但由于樣本較小，故所得結論有很大的局限性。此外，年齡也可能影響IFX對UC的療效:有研究發現兒童比成人對IFX的反應可能更好;另一項研究發現IFX治療療效在高年齡和低年齡組相似，也有研究認為兒童短期療效好，而成人長期療效好［21］，值得進一步研究。

國內也有一些試驗評估了單用IFX后的療效。江學良［22］對發現激素抵抗型UC患者IFX治療8周后，13例患者完全緩解8例，有效4例，認為IFX可誘導和維持UC臨床緩解。也有學者［23］對比了IFX 5 mg/kg治療CD和UC，發現兩者效果無明顯差異，都具有較好的近期和遠期療效。

現有證據證明IFX用于治療UC時有確切的療效，可以誘導UC的臨床緩解及維持，有利于腸道黏膜修復。而對于傳統藥物治療失敗的難治性中重度UC，IFX可以使患者減少結腸切除率，提高生活質量。IFX不良反應輕微，治療相對安全。由于符合標準的臨床試驗數量較少，樣本量偏小，缺乏更多的大樣本多中心研究，對本薈萃分析的強度有一定影響。

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