去甲腎上腺素在肝移植手術中的應用

雷志禮，董 蘭，韓曙君，宇 鵬，寧新宇，陳 暉

肝移植手術中應用去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)對臟器功能有何影響一直是臨床關注的熱點。本研究通過分析應用NE 或多巴胺對肝移植手術患者血液動力學、腎功能及心肌酶的變化，探討NE 在肝移植手術中應用的可行性及對心、腎功能的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 40 例擇期行原位肝移植術的晚期肝硬化患者，ASA Ⅲ或Ⅳ級，年齡40 ～60 歲，體重53 ～78 kg，男31 例，女9 例，其中乙肝肝硬化32 例，膽汁性肝硬化3 例，酒精性肝硬化5 例。隨機分為兩組:NE 組(N 組)和多巴胺組(D 組)，每組20 例。手術方式均為經典非轉流原位肝移植術。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 入室后常規監測無創血壓(NIBP)、心電圖(ECG)、心率(HR)、脈搏血氧飽和度(SpO2)，開放靜脈通道，局麻下橈動脈穿刺置管監測血壓。麻醉誘導:依次靜脈注射咪達唑侖0.04 ～0.06 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，舒芬太尼0.5 ～1 μg/kg，維庫溴銨0.10 ～0.15 mg/kg 誘導，氣管插管后機械通氣，吸入氧濃度50% ～100%，調整呼吸機參數維持呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)在30 ～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)之間。經右頸內靜脈穿刺置入三腔中心靜脈導管及六腔漂浮導管，監測血流動力學指標;經左鼻孔插入鼻咽溫探頭監測鼻咽溫，經右鼻孔插入胃管持續胃腸減壓。術中使用加溫毯、輸液加溫儀及暖風機維持血溫不低于35.5 ℃。麻醉維持:持續吸入1%～2% 異氟醚、靜脈輸注異丙酚2 ～4 mg/(kg·h)，間斷靜脈注射舒芬太尼0.2 ～0.5 μg/kg、維庫溴銨0.10 ～0.15 mg/kg。

1.2.2 用藥方法 N 組:術中持續單獨輸注NE，初始輸注速率為0.01 ～0.02 μg/(kg·min);D 組:術中持續單獨輸注多巴胺，初始輸注速率為1 ～2 μg/(kg·min);調整輸注速率均維持無肝期平均動脈壓(MAP)為60 ～80 mmHg，其他時期為60 ～100 mmHg。

1.2.3 標本采集與檢測 分別于切皮前(T1)、切皮后1 h(T2)、無肝期30 min(T3)、新肝期1h(T4)及新肝期4 h(T5)測定血流動力學指標、腎功能和心肌酶指標。血液動力學指標包括心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP)、平均肺動脈壓(MPAP)、心排血量(CO)、心指數(CI)、外周血管阻力(SVR)、外周血管阻力指數(SVRI)、肺血管阻力(PVR)、肺血管阻力指數(PVRI)。腎功能指標包括:血清Cystatin C(Cys C)、血清β2－微球蛋白(β2－MG)、血清肌酐(Cr)及血肌酐清除率(CCr)。觀察無肝期尿量、術中總尿量、呋塞米用量、術后24 h尿量及術后1 周內腎功能指標。心肌酶指標包括血清乳酸脫氫酶(LDH)、α –羥丁酸脫氫酶(α –HBDH)、肌酸激酶(CK)及肌酸激酶同工酶(CK –MB)。

1.3 統計學處理 所獲數據采用SPSS10.0 統計軟件進行統計學處理。計量資料以±s 表示，組內比較采用重復測量方差分析;組間比較采用成組t檢驗;計數資料采用χ2檢驗。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 兩組患者的年齡、性別、體重、身高、手術時間、無肝期時間、術中輸液量比較差異無統計學意義(P ＞0.05，表1)。

表1 兩組原位肝移植患者一般情況比較(n=20;±s)

表1 兩組原位肝移植患者一般情況比較(n=20;±s)

注:兩組一般情況比較差異無統計學意義(P ＞0.05)

指標D 組A組49 ±950 ±10性別比(男/女)16/415/5體重(kg)65 ±766 ±13身高(cm)172 ±4168 ±6手術時間(min)562 ±135551 ±124無肝期時間(min)48 ±653 ±11術中輸液量(ml)年齡(歲)4744 ±8725161 ±767

2.2 血流動力學變化 兩組各時點MAP 均維持在目標范圍內，N 組在無肝前期、無肝期和新肝期NE 輸注速率分別為0.01 ～0.05、0.03 ～0.25 和0.02 ～0.4 μg/(kg·min);D 組在各期多巴胺輸注速率分別為1 ～5、3 ～30 和1 ～10 μg/(kg·min)。與T1時相比，兩組MAP 在T2～5時差異無統計學意義(P ＞0.05)，但心率(HR)均增快(P ＜0.05);T3時，N 組MAP 高于D 組，HR 低于D 組(P ＜0.05)。與T1時相比，T3時兩組MPAP、CVP、CO、CI 均下降(P ＜0.05)，SVR、SVRI、PVR、PVRI 均上升(P ＜0.05);與T3時相比，兩組MPAP、CVP、CO、CI 在T4時均上升(P ＜0.05)，SVR、SVRI、PVR、PVRI 均下降(P ＜0.05)，但組間比較差異無統計學意義(P ＞0.05)，見表2。

2.3 腎功能變化 兩組各時點Cys C、β2－MG、Cr及CCr 組間及組內比較差異均無統計學意義(P ＞0.05)，且均在正常范圍內。與T1時相比，尿β2－MG D 組T2～5時升高，N 組T3～5時升高(P ＜0.05);且T2時D 組明顯高于N 組(P ＜0.05)，其他時點組間比較差異無統計學意義(P ＞0.05，表3)。N 組術中總尿量、無肝期尿量、術中呋塞米用量及術后24 h尿量分別為(2030 ±832)ml、25 ml、38 mg、(2813 ±523)ml;D 組術中總尿量、無肝期尿量、術中呋塞米用量及術后24 h 尿量分別為(2199 ±1098)ml、25 ml、40 mg、(3206 ±744)ml;組間比較差異無統計學意義(P ＞0.05)。兩組術后1 周內各時點血β2－MG、血Cr 及血CCr 均在正常范圍之內，見表4。

表2 兩組原位肝移植患者術中血液動力學比較(n=20;±s)

表2 兩組原位肝移植患者術中血液動力學比較(n=20;±s)

注:與T1 時相比，①P ＜0.05;與D 組相比，②P ＜0.05;與T3 時相比，③P ＜0.05

指標組別T1T2T3T4T 5 HR(次/min)D 組66 ±980 ±12①113 ±17①90 ±17①77 ±7①N 組70 ±883 ±16①94 ±13①②96 ±11①84 ±7①MAP(mmHg)D 組76 ±1086 ±1370 ±878 ±681 ±10 N 組77 ±1483 ±1177 ±8②79 ±1287 ±10 CVP(mmHg)D 組7.4 ±4.58.2 ±4.75.1 ±3.0①8.4 ±3.5③7.6 ±3.4 N 組8.5 ±3.38.6 ±3.25.8 ±2.0①9.6 ±2.7③10.1 ±2.9 MPAP(mmHg)D 組16.6 ±5.019.3 ±8.411.4 ±3.9①18.6 ±5.5③20.2 ±5.8 N 組16.2 ±4.716.6 ±4.210.4 ±2.3①19.8 ±3.8③22.2 ±3.8 CO(L/min)D 組6.7 ±2.17.8 ±1.83.7 ±0.9①9.8 ±3.5③7.6 ±1.5 N 組6.7 ±2.28.4 ±1.44.4 ±1.1①10.7 ±2.5③8.4 ±1.1 CI［L/(min·m)2］D 組3.9 ±1.14.4 ±1.12.1 ±0.5①5.5 ±1.9③4.2 ±0.8 N 組4.0 ±1.34.7 ±0.62.5 ±0.6①6.5 ±2.1③4.7 ±0.7 SVR［dyne/(s·cm5)］D 組852 ±229826 ±2581495 ±402①594 ±189③802 ±213 N 組864 ±243728 ±1481415 ±431①510 ±165③716 ±206 SVRI［dyne/(s·m2·cm5)］D 組1484 ±3591443 ±4582620 ±661①1031 ±302 ③1431 ±405 N 組1537 ±4841281 ±2672488 ±707①895 ±259③1280 ±359 PVR［dyne/(s·cm5)］D 組79 ±2194 ±15109 ±47①66 ±30③86 ±26 N 組72 ±2472 ±21102 ±39①63 ±28③87 ±30 PVRI［dyne/(s·m2·cm5)］D 組138 ±37155 ±43192 ±80①118 ±56③153 ±43 N 組128 ±45125 ±31179 ±61①111 ±47③156 ±54

表3 兩組原位肝移植患者術中腎功能比較(n=20;±s)

表3 兩組原位肝移植患者術中腎功能比較(n=20;±s)

注:與T1 時相比，①P ＜0.05 ;與D 組相比，②P ＜0.05

指標組別T1T2T3T4T 5 3 ±0.33 N 組0.95 ±0.280.89 ±0.270.90 ±0.250.89 ±0.230.86 ±0.25血β2－MG(mg/L)D 組2.3 ±2.62.1 ±2.32.2 ±2.32.3 ±2.22.3 ±2.3 N 組2.3 ±1.11.9 ±1.11.8 ±1.02.0 ±1.01.9 ±1.0血Cr(μmol/L)D 組60 ±2061 ±1863 ±1778 ±2081 ±22 N 組56 ±1455 ±1553 ±1571 ±1770 ±19血CCr(ml/min)D 組126 ±32130 ±37121 ±2699 ±2596 ±28 N 組141 ±32145 ±37139 ±35110 ±25113 ±28尿β2－MG(mg/L)D 組0.5 ±0.34.2 ±2.6①10.6 ±8.8①3.8 ±2.1①8.7 ±5.8①N 組0.5 ±0.40.9 ±0.5②9.4 ±8.8①4.7 ±2.4①7.6 ±3.7血Cystatin C(mmol/L)D 組0.90 ±0.230.86 ±0.290.87 ±0.240.90 ±0.260.9①

表4 兩組原位肝移植術后1 周腎功能比較(n=20;±s)

表4 兩組原位肝移植術后1 周腎功能比較(n=20;±s)

注:與術后第1 天相比，①P ＜0.05;與D 組相比，②P ＜0.05

指標組別第1 天第3 天第5 天第7天血β2－MG(mg/L)D 組2.7 ±1.62.0 ±0.92.0 ±0.62.8 ±1.2 N 組2.3 ±1.62.4 ±1.13.0 ±1.03.0 ±0.9血Cr(μmol/L)D 組98 ±5065 ±18①58 ±11①59 ±11①N 組62 ±16②56 ±1364 ±1358 ±11血CCr ml/minD 組88 ±32119 ±28①129 ±25①128 ±20①N 組122 ±33②137 ±47119 ±44128 ±33

2.4 心肌酶變化 兩組各時點血清LDH，α－HBDH，CK 及CK－MB 濃度組間比較差異無統計學意義(P ＞0.05)。與T1相比，兩組T3時血清LDH、α－HBDH 及CK－MB 濃度有增高趨勢，但差異無統計學意義(P ＞0.05)，血清CK 濃度升高(P ＜0.05);T4～5時各心肌酶值均顯著升高(P ＜0.05)。與T3相比，兩組T5時各心肌酶值均顯著升高(P ＜0.05，表5)。

表5 兩組原位肝移植患者術中心肌酶比較(n=20;±s)

表5 兩組原位肝移植患者術中心肌酶比較(n=20;±s)

注:與T1 時比較，①P ＜0.05;與T3 時比較，②P ＜0.05

比較指標(U/L)組別T1T2T3T4T 5 LDHD 組198 ±51234 ±101405 ±1651512 ±465①1429 ±456①②N 組190 ±43226 ±77318 ±1311581 ±311①1500 ±373①②α－HBDHD 組121 ±33118 ±31230 ±66635 ±237①611 ±201①②N 組130 ±15134 ±25236 ±44678 ±244①658 ±227①②CKD 組61 ±21133 ±56229 ±77①231 ±65①333 ±94①②N 組59 ±18103 ±35184 ±60①228 ±78①337 ±97①②CK－MBD 組21 ±923 ±848 ±12100 ±27①103 ±29①②N 組18 ±625 ±933 ±1078 ±19①87 ±19①②

3 討論

NE 是一種強效血管收縮藥，主要激動α1、α2腎上腺素能受體而升高血壓，它能收縮血管，特別是小動脈和小靜脈，其中皮膚黏膜血管收縮最明顯，其次是腎臟血管。有研究認為，因NE 升高血壓的同時也收縮腎血管，使腎血流量減少，對腎功能不利;大劑量［0.60 ～0.75 μg/(kg·min)］經腎動脈長時間(40 ～90 min)輸注，甚至可誘發急性腎衰竭［1－4］。而且，離體實驗證實外源性NE 使用過量還可能導致心肌細胞的可逆性，甚至不可逆性損傷以及細胞凋亡，甚至心力衰竭［5－9］。鑒于上述原因，臨床應用NE 有所顧忌。

然而，隨著對NE 研究的深入，越來越多的研究顯示出不同的結果。動物實驗表明，急性內毒素血癥時NE 能升高MAP，增加腎臟灌注和腎小球濾過率［10－13］。同時，有研究也證實，在感染性休克患者應用時，NE 對腎臟不會產生不利影響［14］，且與其劑量關系不大［15］;小劑量NE［0.2 ～0.4 μg/(kg·min)］經靜脈輸注可以改善腎功能［16－18］。那么，與感染性休克有相似血流動力學特點的終末期肝硬化患者能否應用NE?肝移植手術中，NE 又會對心、腎等遠隔臟器的損傷產生何種影響［19］?本研究比較應用NE 和多巴胺對肝移植手術患者的血液動力學、腎功能及心肌酶的變化，結果顯示肝移植手術中應用NE 能較好地維持循環的穩定，且對心、腎功能無不利影響。

本研究結果顯示，應用NE 或多巴胺的患者血液動力學變化趨勢相同，MAP 均能維持在目標范圍內。而且，NE 組在無肝期MAP 高于多巴胺組，且HR 較慢，說明NE 在較好地維持血液動力學穩定的同時，對心率影響較小。

本研究選用比以往更敏感的腎功能監測指標，分別用血清Cys C、β2－MG 和尿液中β2－MG 來反映腎小球濾過率和腎小管的重吸收功能。結果表明，兩組各時點血清Cys C、血清β2－MG、無肝期尿量、術中總尿量術中呋塞米用量、術后24 h 尿量及術后1 周內血Cr、血CCr，均無明顯差異，說明NE與多巴胺均未對腎小球濾過率產生不利影響。兩組患者入室后尿β2－MG 均高于正常，而且無肝期及新肝期顯著升高，但切皮后1 h NE 組尿β2－MG 濃度顯著低于多巴胺組，可見，兩組患者術前即存在腎小管重吸收功能障礙，但NE 可以在一定程度上延緩腎小管重吸收功能障礙的加重。

本研究采用血清LDH，α－HBDH，CK 及CK－MB 來反映心肌細胞損傷和評價心肌細胞狀況。結果顯示，兩組患者切皮前及切皮后60 min 時血清LDH，α－HBDH，CK 及CK－MB 濃度均在正常范圍內，而無肝期30 min 及新肝期60、240 min 時均升高并超過正常范圍，但兩組指標沒有明顯區別，表明兩組患者心肌細胞損傷發生在無肝期及新肝期，這可能與新肝缺血再灌注損傷有關，而且，心肌細胞的損傷并未因為NE 的使用而加重。因此，晚期肝硬化患者行原位肝移植術中靜脈輸注NE 對患者心肌酶無不利影響，但考慮到肝臟缺血再灌注對心肌細胞的影響，建議應加強肝移植術中心肌細胞的保護。同時，筆者發現，兩組患者腎功能的各項指標各時點均在正常范圍內，沒有明顯區別，這提示肝缺血再灌注損傷對心臟和腎臟等遠隔臟器的影響程度，以及各臟器對損傷的敏感程度方面仍需要進一步研究。

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