兒童肥胖非酒精性脂肪肝胰島β細胞功能的研究

于阿莉 劉戈力 楊菁巖 鄭榮秀 鮑鵬麗 高芳芳

隨著人們生活方式的改變和飲食結構的調整，兒童和青少年肥胖的發病率逐年上升，肥胖已成為令世界矚目的公共衛生問題。非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是常見的肥胖并發癥，在歐美國家，NAFLD占慢性肝病的比例已大于30%[1]，且其發病率呈明顯的上升趨勢。近年來的研究表明胰島素抵抗和全身能量代謝的失衡是NAFLD的發病機制之一，而胰島素抵抗和β細胞功能衰竭是2型糖尿病的發病基礎。本研究通過對肥胖并伴NAFLD兒童胰島β細胞功能進行研究，探討肥胖兒童NAFLD的發病機制，為早期發現肥胖兒童糖脂代謝異常并實施干預提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2007年6月—2011年4月就診于我科內分泌門診的肥胖兒童362例。肥胖的診斷按照2004年中國肥胖問題工作組（WGOC）推薦的中國兒童青少年肥胖篩查體質量指數（BMI）分類標準[2]。同時根據中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的NAFLD病診療指南（2010年修訂版）[3]，將本組分為肥胖并伴有NAFLD的兒童170 例（NAFLD 組），男 111 例，女 59例，平均年齡（11.5±2.1）歲；不伴NAFLD且肝功能正常的單純肥胖兒童192例（單純肥胖組），男 131 例，女 61 例,平均年齡（11.8±2.0）歲；此外，選取同時期在我院正常查體且BMI正常的兒童164例作為正常對照組，男92例，女72例，平均年齡（10.6±2.5）歲。各組性別 （χ2=5.79）、 年齡 （F=1.76） 差異均無統計學意義 （P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 一般指標測定 空腹10 h后晨起抽取肘正中靜脈血3 mL，采用葡萄糖氧化酶法測空腹血糖（FPG），采用放射免疫法測定空腹胰島素（FINS），采用高壓液相離子交換層析法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。測量3組兒童的身高和體質量，計算體質量指數（BMI）。采用穩態模型計算胰島素抵抗指 數 （HOMA-IR） ＝FPG×FINS/22.5， 胰 島 素 敏 感 指 數（QUICKI）＝1/（lgFPG+lgFINS），胰島 β 細胞功能指數（HOMA-β）=FINS×20/（FPG-3.5）。

1.2.2 口服葡萄糖耐量和胰島素釋放試驗 所有肥胖兒童均口服葡萄糖1.75 g/kg（最大限量 75 g），分別在服糖后30、60、120和180 min測定血糖和胰島素水平。依據美國ADA2010年的診斷標準，符合下列任意1項者診斷為糖尿?。―M）：（1）HbA1c≥6.5%。（2）FPG≥7.0 mmol/L。（3）口服葡萄糖耐量試驗 （OGTT）2 h后血糖≥11.1 mmol/L。FPG 5.6～6.9 mmol/L診斷為空腹血糖受損（impaired fasting glucose,IFG）。OGTT 2 h后血糖 7.8～11.0 mmol/L診斷為糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析，計量資料用±s表示，2組間均數比較采用t檢驗；3組間正態分布變量（FPG和HbA1c）均數比較采用方差分析，偏態分布變量（FINS、HOMA-IR、HOMA-β、QUICKI）取自然對數值轉為正態分布后進行方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料采用例（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組觀察指標比較 3組間 FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β和QUICKI差異均具有統計學意義（P ＜ 0.01）。 NAFLD 組 FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR和HOMA-β高于單純肥胖組和對照組，單純肥胖組高于對照組。NAFLD組QUICKI明顯低于單純肥胖組和對照組，單純肥胖組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），見表1。

Table 1 Comparison of islet β-cell function betweenthree groups表1 3組胰島β細胞功能指標比較±s）

Table 1 Comparison of islet β-cell function betweenthree groups表1 3組胰島β細胞功能指標比較±s）

**P<0.01

組別對照組（1）單純肥胖組（2）NAFLD 組（3）F P（1）∶（2）（1）∶（3）（2）∶（3）n 164 192 170 FPG（mmol/L）4.66±0.39 4.83±0.67 4.96±0.76 9.44**0.031＜0.001 0.033 FINS（mIU/L）2.17±0.81 3.19±0.56 3.33±0.58 147.85**＜0.001＜0.001 0.012 HbA1c（%）5.22±0.25 5.37±0.55 5.69±0.47 40.76**0.040＜0.001＜0.001 HOMA-IR 0.59±0.82 1.65±0.61 1.88±0.81 138.38**＜0.001＜0.001＜0.001 HOMA-β 5.07±0.89 5.97±0.70 6.15±0.75 85.33**＜0.001＜0.001 0.041 QUICKI-1.04±0.14-1.19±0.73-1.21±0.82 130.68**＜0.001＜0.001 0.010組別對照組（1）單純肥胖組（2）NAFLD 組（3）F P（1）∶（2）（1）∶（3）（2）∶（3）n 164 192 170

2.2 2組肥胖兒童糖代謝異常情況比較 NAFLD組的糖代謝異常總檢出率高于單純肥胖組，NAFLD組IGT檢出率高于單純肥胖組，差異有統計學意義（P＜0.05）；2組IFG和DM檢出率差異無統計學意義（P ＞ 0.05），見表 2。

Table 2 Comparison of the relevance ratio of abnormal glucose metabolism between two groups表2 2組糖代謝異常檢出率比較 例（%）

2.3 2組胰島素釋放試驗結果比較 空腹及口服葡萄糖后不同時間的胰島素水平，均是NAFLD組高于單純肥胖組，差異有統計學意義（P＜0.05或P ＜ 0.01）,見表 3。

Table 3 Comparison of INS levels in different time periods between two groups表3 2組不同時間胰島素水平比較 （mIU/L±s）

Table 3 Comparison of INS levels in different time periods between two groups表3 2組不同時間胰島素水平比較 （mIU/L±s）

*P<0.05，**P<0.01

組別單純肥胖組NAFLD組t n 192 170空腹3.19±0.56 3.35±0.56 2.64**30 min 5.00±0.60 5.19±0.54 2.08*60 min 4.85±0.71 5.11±0.63 3.46**120 min 4.78±0.70 4.98±0.89 2.28*180 min 4.04±0.94 4.30±0.80 2.41*

3 討論

隨著兒童肥胖在全球范圍的流行，NAFLD成為兒童肝臟疾病最主要的原因。兒童肥胖伴NAFLD可能是代謝異常向2型糖尿病、高血壓及心血管疾病發展的肝臟表現[4]。目前國內關于兒童肥胖伴NAFLD胰島β細胞功能的研究報道較少。機體正常葡萄糖代謝的維持有賴于胰島β細胞分泌胰島素的功能和胰島素在周圍組織敏感性之間的平衡。從糖耐量正常到空腹葡萄糖受損、糖耐量受損、2型糖尿病的過程，也可以看成是胰島β細胞功能從正常到代償、失代償、衰竭的過程。Weir等[5]將該過程分為4個時期：（1）胰島β細胞功能代償期。（2）胰島β細胞功能輕度失代償期。（3）胰島β細胞功能重度失代償期,即糖尿病期。（4）胰島β細胞功能完全失代償期，此期處于不可逆狀態,功能完全衰竭。前3個時期胰島β細胞功能的損傷是可逆的。因此，研究肥胖兒童胰島β細胞的分泌功能對該類人群向2型糖尿病的發生、發展及制定適當的治療方案是非常必要的。

本研究顯示 NAFLD 組的 FPG、FINS、HOMAIR及HOMA-β均顯著高于單純肥胖組和對照組。NAFLD組的總體糖代謝異常檢出率高于單純肥胖組，NAFLD組IGT檢出率高于單純肥胖組，2組IFG和DM檢出率差異無統計學意義，可能與例數少有關，尚需更大樣本的研究。

HbA1c是血中葡萄糖與紅細胞內血紅蛋白經過非酶縮合而形成的產物，無須胰島素參與。HbA1c聚集在紅細胞內，含量越高表示血糖與血紅蛋白的結合越多，而且以這種形式存在于紅細胞的整個生存周期。紅細胞的壽命為120 d,半衰期為60 d,所以測定HbA1c含量能反映測定前機體1～2個月的平均血糖水平。本研究顯示NAFLD組的HbA1c水平高于單純肥胖組和正常對照組，提示NAFLD組兒童近1～2個月的平均血糖水平顯著高于單純肥胖組和對照組。

胰島素β細胞分泌胰島素，而胰島素分泌受血糖水平的調節。血糖升高可刺激胰島分泌胰島素,在行OGTT時同時測定血胰島素水平可更準確地反映胰島β細胞的儲備能力。本研究結果顯示NAFLD組胰島素水平在空腹及服糖后30～180 min均顯著高于單純肥胖組，提示兒童NAFLD的發生與胰島素抵抗及胰島β細胞功能受損密切相關。

[1]Feldstein AE.Novel insights into the pathophysiology of nonalcoholic fatty liver disease[J].Semin Liver Disease,2010,30(4):391-401.

[2]中國肥胖問題工作組.中國學齡兒童青少年超重、肥胖篩查體重指數值分類標準[J].中華流行病學雜志,2004,25(2):97-102.

[3]中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南 (2010年修訂版).胃腸病學和肝病學雜志,2011，19（6）:483-487.

[4]Mager D,Roberts E.Nonalcoholic fatty liver disease[J].CMAJ,2005,173(7):735.

[5]Weir GC,Laybult DR,Kaneto H,et al.B-cell adaptation and decompensation during the progress ion of diabetes[J].Diabetes,2001,50(1):154-159.