呼出氣一氧化氮在慢性咳嗽患者吸入糖皮質激素療效評價中的價值*

萬玉峰 鄭玉龍 周黎陽 劉 淑 徐 躍

研究證實90%以上慢性咳嗽（咳嗽持續8周以上）為咳嗽變異性哮喘、胃食管反流、上氣道咳嗽綜合征以及嗜酸性粒細胞性支氣管炎中的一種或者多種[1]。哮喘的診斷主要依據肺功能檢查，支氣管舒張試驗陽性提示可逆性氣流改變，當支氣管舒張試驗不能確診時，需要支氣管激發試驗（MCT）來加以證實，支氣管激發試驗陰性也不能確認吸入糖皮質激素治療慢性咳嗽是否為有效應答。呼出氣一氧化氮（FeNO）測定可以準確判斷嗜酸性粒細胞支氣管炎是否存在慢性氣道炎癥和氣道高反應性。近年來，FeNO在支氣管哮喘中應用廣泛，咳嗽變異性哮喘患者的FeNO明顯升高[2]。本研究旨在評價FeNO在慢性咳嗽治療中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2010年1月—12月淮安市第二人民醫院呼吸科門診以及病房慢性咳嗽患者62例，男36例，女26例，年齡（47±16）歲。患者在進行吸入性糖皮質激素（ICS）治療期間未進行其他治療。納入標準：年齡≥18歲；咳嗽≥8周；有較好的依從性，能配合肺功能的檢查；能掌握FeNO測定儀的使用方法；已經使用或者即將使用ICS；簽署知情同意書。排除標準：使用血管緊張素轉化酶抑制劑；目前在吸煙的患者；不能配合行肺功能及FeNO測定者。ICS治療應答的診斷標準參照文獻[3]。依ICS治療結果的有無應答分為應答組40例和無應答組22例。

1.2 方法 （1）FeNO 測定儀（NIXO，Aerocrine AB；Sweden）購自百賽聯合（北京）科技發展有限公司，檢測嚴格按照產品說明書進行操作。主要檢測指標：FeNO （ppb）（1 ppb=1×10-9）。患者先將肺內氣體盡量呼出后，將口唇包緊過濾器，用力吸氣約5 s，之后再囑患者以平穩的氣流速度將肺內氣體排出，維持 10 s左右，90 s后讀取數值。（2）支氣管舒張試驗（BDT）：受試者先測定基礎第一秒用力肺活量（FEV1），使用定量吸入裝置（MDI）給予沙丁胺醇 400 μg，15 min后復測患者FEV1，以FEV1改善12% 且絕對值增加200 mL以上者為舒張試驗陽性。

1.3 統計學方法 采用GraphPad Prism 5.0軟件進行統計學分析。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗和Fisher概率確切法。根據不同的FeNO閾值點繪制ROC曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 見表1，ICS治療應答組和無應答組年齡、性別及體質量指數等差異均無統計學意義（P>0.05）。應答組咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細胞性支氣管炎比例高于無應答組，而上氣道咳嗽綜合征、胃食管反流綜合征、其他病癥及混合病癥患者構成比例低于無應答組，差異有統計學意義 （P<0.05 或 P<0.01）,見表 2。

2.2 FeNO水平和ICS治療應答 應答組患者FeNO的水平高于無應答組 （48.13±15.66 vs 24.90±9.26）ppb，差異有統計學意義（t=2.36,P<0.05）。

2.3 不同FeNO水平與ICS治療應答分析 不同FeNO標準時，敏感性、特異性及95%CI，見表3。ROC曲線下面積為 0.91，95%CI為 0.84～0.98（P<0.001），最佳鄰界點為FeNO=34.1 ppb時，見圖1。

3 討論

FeNO產生于呼吸道上皮細胞，呼吸道中NO主要起源于下呼吸道，由NO合成酶（NOS）合成，NOS至少有神經性 NOS（nNOS） 、內皮細胞 NOS（eNOS）、誘導型NOS（iNOS）3種不同的同工酶。nNOS主要位于神經系統，eNOS則位于內皮細胞，均為結構型同工酶，常被細胞內輕微的鈣離子濃度升高而激活[3]。iNOS活性較高，不受鈣離子濃度的影響，可在呼吸道上皮細胞內特異表達，氣道中高iNOS的表達和FeNO的增加是支氣管上皮細胞對各種細胞因子特異性反應的結果，腎上腺皮質激素可明顯抑制炎性狀態下iNOS的表達[4]。本研究證實慢性咳嗽患者的FeNO水平能夠預測ICS治療應答的效果；慢性咳嗽患者高FeNO水平提示對ICS治療應答有效，低FeNO水平對ICS治療效果較差。對于慢性咳嗽患者FeNO測定預測ICS療效優于支氣管舒張試驗。

Table 1 Clinical characteristics in two groups of patients表1 ICS治療應答組和無應答組患者臨床特征

Table 2 Comparison of final diagnosis between two groups of patients表2 2組最終診斷結果比較 例（%）

Table 3 Sensitivity and specificity of FeNO level and ICS treatment response表3 FeNO水平與ICS治療應答敏感性和特異性檢測

Figure 1 The response ROC curve of FeNO and ICS圖1 FeNO與ICS應答ROC曲線

有研究顯示在慢性咳嗽患者中，FeNO檢測在排除哮喘方面有高度的特異性和陰性預測值[5]。本研究證實了FeNO在慢性咳嗽的診斷中起著重要作用，具有較高的靈敏度和特異度。傳統的支氣管舒張試驗反映哮喘氣流受限的可逆性，在鑒別診斷支氣管哮喘方面靈敏度較低而特異度較高[6]；支氣管激發試驗反映氣道高反應性（AHR），由于影響氣道高反應性的因素較多，診斷哮喘敏感性較高，但特異性較低。FeNO檢測具有臨床操作簡單、非侵襲性等優點，但尚少見相關風險報道。ICS治療為臨床上治療慢性咳嗽最常見的手段之一，支氣管哮喘以及嗜酸粒細胞性支氣管炎使用ICS治療效果明顯，其也被認為是哮喘的診斷標準之一[8]。本研究證實FeNO測定可以用來預測ICS治療是否有效，這樣避免了不正確使用ICS治療而引起相應的不良反應。本研究顯示，以FeNO閾值點為34.1 ppb為最佳點，因此，FeNO對慢性咳嗽ICS治療療效具有重要的指導意義。

綜上所述，FeNO測定是無創性的、可重復的快速檢測方法，可以得到直接結果。它與ICS治療前的嗜酸性粒細胞性炎癥和AHR密切相關。慢性咳嗽患者FeNO水平升高提示對ICS治療敏感，FeNO水平在正常范圍內提示ICS治療效果差，這既為慢性咳嗽患者診斷和治療提供了幫助，又避免了不必要的侵襲性操作。

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