關注腸促胰島素

安薩爾

在2型糖尿病（T2DM）患者，強化血糖控制只是部分減少了心血管疾病（CVD）的風險。眾所周知，血脂異常是增加CVD風險的一個重要因素。降脂藥可有效降低空腹LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）和甘油三酯濃度，進而減少CVD的風險。然而，事實上，血管仍常常長期暴露于餐后高血脂。在餐后碳水化合物和脂質的代謝過程中，會產生多個致動脈粥樣硬化（proatherogenic）產物。這些產物即使只是瞬間增加，可能也會影響血管功能，導致血管內皮依賴性血管舒張功能受損，而后者是致動脈粥樣硬化和未來CVD事件的預測因素。最近，腸促胰島素類藥物控制餐后血糖的效果獲得了廣泛認可。以腸促胰島素（incretin）為基礎的藥物的主要作用是控制2型糖尿病患者的餐后高血糖。至于其他作用，最近的數據表明，此類藥物可能對餐后血脂代謝也有深遠影響，可能有利于心血管功能。鑒于此，本文討論了（1）餐后代謝（尤其是餐后血脂）狀態，以及其對血管內皮功能障礙和CVD危險的影響；（2）腸促胰島素調節餐后高血脂的能力；（3）以腸促胰島素為基礎的藥物治療，可潛在改善血管功能，減少CVD發生風險。

回顧

2型糖尿病患者的心血管風險

全球2型糖尿病（T2DM）發病率正以驚人的速度增加。2型糖尿病患者死于心血管疾病（CVD）的人數已超過了該人群總數的三分之二。

雖然觀測性研究結果顯示，在糖尿病患者，主要心血管事件的風險和血糖控制密切相關，但是以糖化血紅蛋白水平為治療目標的策略，并沒有能夠有效降低心血管疾病危險結局。此外，在2型糖尿病患者，嚴格管理血糖水平本身并不能顯著改善常見的CVD危險因素（包括肥胖、高血壓和血脂異常）。這表明，糖尿病患者的CVD風險管理不僅僅在于血糖控制。

餐后的血脂濃度和心血管風險

既往的研究主要著重于空腹狀態下的代謝異常和CVD之間的關系。目前，人們逐漸認識到，餐后的代謝狀態對CVD風險的增加有著重要的作用，尤其是在胰島素抵抗和2型糖尿病人群。餐后高血糖的機制以及其臨床的重要性（包括和CVD風險的相關性）已有一些優秀的文章進行了闡述，因此，我們將重點闡述餐后高血脂。

目前有多種降脂藥物可以有效降低空腹LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）和TG（甘油三酯）濃度。尤其是他汀類藥物，通常可使CVD風險降低25%～35%，但是，在CVD較高危人群（例如，2型糖尿病患者），使用降脂藥后仍有大量的剩留風險。這可以部分歸咎于餐后血脂升高。

幾項大型的觀測性研究，旨在評估非空腹狀態下血脂濃度和CVD危險的關系，已被列于表1中。第一項研究納入了37,546名挪威男性，年齡35～49歲，無CVD和糖尿病病史，研究旨在確定非空腹狀態下TG濃度和冠心病死亡結局之間的關系，平均隨訪9年后發現，非空腹狀態下TG濃度和冠心病死亡結局之間有顯著相關性。經調整其他冠心病危險因素后，非空腹狀態下TG濃度仍是冠心病死亡的一個重要的獨立預測因素，但是這一結果僅僅適合于年齡在45～49歲并有較高膽固醇水平的受試者。第2項是一項規模更大的研究，該研究結果顯示，男性非空腹狀態下TG水平和冠心病死亡的相關性并不顯著，但和非空腹狀態下TG<1.5mmol/l相比，女性非空腹狀態下TG≥3.5mmol/l時，冠心病死亡風險增加5倍，甚至經校正傳統冠心病危險因素后，也是如此。

第3項研究共納入14,916名男性，年齡在40～84歲，研究的主要終點是心肌梗死（MI）的發生率，隨訪7年后發現，和對照組相比，MI組的非空腹TG濃度中位數較大。經調整年齡、吸煙狀況、HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）、總膽固醇，低密度脂蛋白顆粒直徑和多種冠心病危險因素后，非空腹TG濃度仍是未來心肌梗死風險的一個重要預測因素。

第5項是一項前瞻性隊列研究，共納入近14,000名女性和男性，隨訪26年后發現，非空腹狀態下TG濃度和心肌梗死（MI）、缺血性心臟病和死亡有顯著相關性。當非空腹狀態下TG濃度偏高時這種相關性也較強。

由于上述研究沒有涉及到空腹血脂的測量，因此尚不清楚CVD和空腹TG是否也有類似的關系。第4項研究納入2,809名無CVD病史的男性，旨在比較空腹和非空腹TG水平對非致死性和致死性冠心病的影響。8年隨訪后發現，TG（無論空腹還是非空腹）和CVD（無論致死性還是非致死性）相關性較弱，隨訪25年后，該相關性仍然較弱。

第6項研究共納入26,509 名健康美國女性，11年隨訪后發現，經調整常見CVD風險因素后，空腹TG和CVD事件的相關性不強。常見CVD風險因素包括：總膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇，糖尿病狀態，身體質量指數（BMI）和C -反應蛋白（CRP）。另一方面，即使在充分調整因素后，非空腹甘油三酯仍然和未來CVD事件是獨立的強相關關系。

餐后血脂代謝和血管風險

攝入富含脂肪的膳食，可明顯導致甘油三酯升高，峰值約在進餐后4小時。脂肪酸是餐后甘油三酯水解的產物，也可導致心血管疾病危險性增加。

餐后代謝狀態和血管內皮功能障礙

血管內皮功能障礙被認為是餐后代謝狀態、動脈粥樣硬化和CVD之間的一個重要環節。無論冠心病，冠狀動脈內皮功能障礙已被證明可以預測CVD事件。冠狀動脈內皮功能障礙不僅常見于病程長的2型糖尿病患者群，還常出現在胰島素抵抗者、糖尿病前期者和/或新發2型糖尿病患者。

腸促胰島素的代表是胰高血糖素樣肽1（GLP-1）。在β細胞，GLP-1增強葡萄糖依賴性的胰島素分泌，并在動物體內可刺激β細胞增殖和抑制細胞凋亡。

GLP-1可抑制胰腺α細胞的胰高血糖素分泌，進而間接延緩胃排空和降低食欲。因此GLP-1可用來降低血糖水平。重要的是，除了延緩胃排空，GLP-1也可減少甘油三酯的吸收和載脂蛋白的合成（圖1）。

與此相一致，在人類，GLP-1或GLP-1受體激動劑與餐后血脂濃度顯著減少有關（見表2）。

值得注意的是，由于糖耐量減低和2型糖尿病人群的內源性GLP-1水平減低，因此腸促胰島素效應常常減弱或消失。然而，由于GLP-1受體信號保持不變，GLP-1連續給藥可有效降低2型糖尿病患者的血糖水平。

最近的研究表明，GLP-1對心血管系統有益，這一作用獨立于它對血糖、血脂或能量代謝的影響。

表1 非空腹狀態下甘油三酯濃度和CVD結局的關系

圖1 腸促胰島素對餐后血脂的作用

具有重要意義的是，因為對餐后血管內皮功能有保護作用，藥理水平的GLP-1可改善健康人以及伴有穩定冠狀動脈疾病的2型糖尿病患者的內皮功能。除了這些血管作用，GLP-1或GLP-1受體激動劑已證明有多種益于心臟的作用，例如，大鼠試驗結果顯示可防止心肌缺血；可改善充血性心臟衰竭大鼠的心臟功能。

以腸促胰島素為基礎的藥物治療：主要用于降低餐后血脂濃度和改善血管內皮功能障礙

GLP-1雖然能夠十分有效地降低血糖，并具有良好的心血管效應，但是其治療的潛力因為在人體內快速降解的原因而變得極為有限。因此，重點一直在化合物的研發，這種化合物要么能夠模仿具有活性的GLP-1，要么能夠降低內源性GLP-1的降解。但是，這些化合物對心血管疾病的效果是未知的。

艾塞那肽（Exenatide）是首個獲得FDA批準的GLP-1類似物，它只有53%的氨基酸序列和人類GLP-1氨基酸具有同源性。（利拉魯肽則與與人GLP-1具有97%的序列同源性,近期研究顯示，其多項作用與艾塞那肽相似甚至優于艾塞那肽——編者注）皮下注射約2小時后達到峰值。艾塞那肽再現了GLP-1的許多作用，如，加強葡萄糖誘導的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放，降低空腹和餐后的血糖水平，延緩胃排空，抑制食欲和利于減肥。在2型糖尿病患者，艾塞那肽的急性輸注或短期治療（2次/天），可使餐后甘油三酯濃度不再上升（見表2）。艾塞那肽長期治療可顯著改善多種心血管危險因素（收縮壓和舒張壓、空腹甘油三酯濃度、總膽固醇、LDL-C、HDL-C）。

為了評估艾塞那肽在常用臨床劑量下對餐后血脂及脂蛋白代謝的影響，一項雙盲、隨機、安

慰劑對照交叉研究納入了糖耐量受損（IGT）患者和單用飲食控制良好的新診2型糖尿病患者。干預方法：在高熱量飲食（600kcal/m2）前，采取單次劑量（10μg）皮下注射艾塞那肽或生理鹽水，該研究的高熱量飲食指的是脂肪含量高的早餐（45%脂肪，40%碳水化合物，15%蛋白質）。餐后8小時進行采血（檢測血脂）。結果顯示，單劑量艾塞那肽可強抑制餐后甘油三酯、apoB-48、RLP-TG（脂蛋白殘粒甘油三酯）和RLP-C（脂蛋白殘粒膽固醇）（圖2）以及apoCIII（載脂蛋白CIII），而NEFA（非酯化脂肪酸）下降不太明顯，但在持續時間上優于安慰劑組（表2）。

表2 GLP-1或GLP-1受體激動劑對餐后血脂濃度的作用

圖2 艾塞那肽和安慰劑對餐后血清甘油三酯（A組）、apoB48（B組）、RLP- TG（C組）和RLP-C（D組）的作用

圖3 艾塞那肽和安慰劑對餐后血管內皮功能的影響

該研究的結果顯示，艾塞那肽可顯著抑制餐后的血脂濃度以及脂蛋白濃度，后兩者都是致動脈粥樣硬化的因素，因此，艾塞那肽可在糖尿病早期進程階段降低心血管疾病危險。治療血脂異常時，無論是否聯合他汀類藥物，艾塞那肽均可降低血脂和脂蛋白水平。

針對艾塞那肽的代謝影響是否會改善餐后血管內皮功能障礙問題，我們還進行了專門的檢測。28名受試者成功完成餐前和餐后的周圍血管內皮功能測量，使用的方法是手指容積描記圖。結果顯示，和安慰劑比較，單次劑量艾塞那肽可顯著改善餐后血管內皮功能（圖3）。艾塞那肽的這種作用，三分之二可歸因于對甘油三酯濃度的影響；血管內皮功能改善的結果表明，艾塞那肽對餐后血脂代謝的調節起到了重要的作用。和之前2型糖尿病患者餐后血管內皮功能障礙相關的報告一致，我們的數據再次強調了糖尿病患者易發生餐后血管內皮功能障礙，或者稱糖尿病患者的餐后血管內皮功能障礙易感性。

此外，研究者認為，對于這種易感性，在2型糖尿病發病早期就會有所發展，因為在IGT人群中未發現，而在血糖控制良好的新診2型糖尿病患者中發現存在。重要的是，艾塞那肽對餐后血管內皮功能的益處，在IGT和糖尿病患者中是相似的；例如，它防止2型糖尿病患者餐后血管內皮功能的下降，和誘導增加IGT者內皮血管舒張的效果類似。這表明，艾塞那肽有益于糖尿病前期和2型糖尿病早期人群的內皮功能。

DPP-4抑制劑相關的臨床研究表明，以腸促胰島素為基礎的藥物治療，對于改善餐后血脂異常而言不失為一個有效的方法。此類化合物只是適度增加內源性GLP-1的水平，因此它們對胃排空沒有顯著影響。盡管這樣，有一項為期2周的交叉研究結果顯示，在2型糖尿病患者，DPP-4抑制劑西格列汀（sitagliptin）減少餐后甘油三酯濃度的能力，只有不到艾塞那肽的10%。（見表2）。

以腸促胰島素為基礎的藥物療法：用于減少心血管風險的前景

在2型糖尿病患者，常規糖尿病治療對于CVD高剩留風險基本無效，而積極治療其他CVD危險因素似乎是合乎邏輯的下一步嘗試。事實上，據STENO-2試驗結果，在伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，一個有目標驅動的、長期的、針對多種危險因素的強化干預，可以減少約50%的心血管事件風險。臨床證據表明，以腸促胰島素為基礎的藥物療法，不僅可以降低空腹和餐后血糖水平，而且還可以改善各種傳統的CVD危險因素（肥胖、高血壓、空腹餐后血脂和載脂蛋白濃度）。重要的是，腸促胰島素對餐后血脂代謝的影響是敏銳的，因此它還可能有益于降低食欲和減重，而這個作用（指降低食欲和減重）是腸促胰島素或腸促胰島素類似物長期治療的“優勢”。

結論

臨床和實驗數據提供了腸促胰島素有利于心血管的證據，雖然這次審查以其為重點，但是，由于研究資料不足，臨床使用這些藥物的時間較短，因此我們無法明確此類藥物的心血管臨床療效。ACCORD試驗的一項分析數據表明，心血管事件減少相關的唯一糖尿病藥物是艾塞那肽。此外，有回顧性研究結果表明，使用艾塞那肽治療（2次/天）的2型糖尿病患者（N=39,275）很少發生CVD事件；和使用其他降糖藥物患者（N=38,1218）相比，艾塞那肽組的CVD原因和全因住院率較低。有待進一步研究來確定此類藥物的心血管臨床療效。