甲氨蝶呤7.5毫克口服治療銀屑病引起多系統毒副反應一例

姚樹蘭，吳 嚴，管秀好，楊振海，林俊萍

臨床資料

患者，女，53歲。主因雙手足紅斑、鱗屑4年，泛發全身半個月，加重3 d，于2011年4月入院。患者4年前無明顯誘因雙手足出現紅斑、鱗屑，伴瘙癢，按尋常性銀屑病間斷外用糖皮質激素軟膏治療，病情控制良好。半個月前，患者染發后皮損泛發全身，伴瘙癢，自服抗組胺藥（具體不詳），病情無改善。3 d前病情加重，周身紅斑面積較前擴大，鱗屑增多，瘙癢明顯，于當地醫院靜脈滴注復方甘草酸苷3 d及地塞米松1 d（具體劑量不詳），病情仍無改善。既往慢性腎功能不全代償期2年，入院前腎功能示血肌酐、尿素氮正常。無銀屑病家族史。體格檢查未見明顯異常。皮膚科檢查：頭皮上覆較厚白色鱗屑、頭發呈束狀，顏面、軀干、四肢彌漫分布大小不等紅斑、斑塊、丘疹，其上可見白色鱗屑，可見蠟滴現象、薄膜現象、點狀出血現象，皮損受累面積約占體表面積85%。共聚焦激光掃描顯微鏡（皮膚CT）示 ：角化過度伴角化不全，顆粒層消失，真皮乳頭延長，并伴水腫和毛細血管擴張，角質層內可見Munro微膿腫（圖1），提示銀屑病改變。入院后第2 d腎功能檢查示血肌酐103 μmol/L(正常值53～133 μmol/L)、尿素氮5.60 mmol/L（3.20～7.10 mmol/L）；尿常規示尿蛋白（±）；血常規、肝功能、血脂、血糖、血離子等均未見異常。入院診斷：①銀屑病，②慢性腎功能不全（代償期）。

圖1 銀屑病患者皮損皮膚CT掃描圖像

擬按即定方案給予甲氨蝶呤2.5 mg每12 h 1次，連續3次口服起始，以后每周給藥，隨病情變化維持或增減劑量。但患者首次服藥（甲氨蝶呤累積量7.5 mg）4 h后，出現惡心、嘔吐、腹瀉癥狀，隨后尿量驟減，約150 ml/24 h，雙下肢漸進性腫脹（圖2a）。復查腎功能示血肌酐151 μmol/L、尿素氮9.08 mmol/L；肝功能示丙氨酸轉氨酶216 U/L（0～40 U/L）、天冬氨酸轉氨酶228 U/L（0～40 U/L）；尿蛋白（+）。立即停服甲氨蝶呤，給予改善腎功能、保肝、對癥等治療，上述癥狀逐漸改善，皮損逐漸好轉；12 d后，患者胃腸道反應消失，雙下肢腫脹消退，尿量恢復正常，且皮膚瘙癢明顯緩解，紅斑呈暗紅色或遺留色素沉著，鱗屑明顯變?。▓D2b）。復查腎功能、肝功能及尿常規各項檢測指標均恢復至入院時水平。隨訪2個月患者原有皮損處可見紅斑、暗紅斑及少量色素沉著，其上無明顯鱗屑，全身瘙癢癥狀明顯緩解。即出現包括腎功能、肝功能受損在內的多系統毒副反應，較為特殊。甲氨蝶呤毒副反應的產生主要取決于藥物持續時間及細胞外藥物濃度。本例患者并未長期用藥，應用累積量7.5 mg僅4 h后即出現上述不良反應，提示其對藥物特別敏感。甲氨蝶呤最大治療量與藥物中毒量較為接近，但本例患者僅應用7.5 mg即出現藥物中毒癥狀，分析原因可能與人體基因多態性相關的個體差異有關[4]。患者慢性腎功能不全基礎疾病亦可能為藥物毒副反應出現的促發因素。另外，患者在小劑量甲氨蝶呤治療后銀屑病癥狀快速好轉，可能是由于治療過程中腎功能受損、尿量少導致藥物代謝時間延長所致。

圖2 甲氨蝶呤口服治療銀屑病引起多系統毒副反應患者下肢臨床表現

討論

甲氨蝶呤為葉酸拮抗劑，目前仍為中重度斑塊型銀屑病的一線治療藥物，推薦劑量為每周7.5 mg（最小劑量）～30 mg（極量）。本例患者雖原有腎功能不全病史，但血肌酐及尿素氮尚在正常范圍，屬代償期。根據銀屑病甲氨蝶呤治療指南，銀屑病并發腎功能不全患者并非甲氨蝶呤治療的絕對禁忌證，可按最小劑量進行治療[1]。甲氨蝶呤主要的不良反應為胃腸道反應、肝功能損害、骨髓抑制及肺損傷，偶見腎損害。以往曾有大劑量或長期小劑量應用甲氨蝶呤引起腎功能受損的報道[2,3]，但未見短期小劑量應用即引起腎損害的報道。本例患者僅口服7.5 mg甲氨蝶呤

[1]Carretero G, Puig L, Dehesa L, et al. Guidelines on the use of Methotrexate in Psoriasis [J]. Actas Dermosifiliogr, 2010,101(7):600-613.

[2]Izzedine H, Launay-Vacher V, Karie S, et al. Is low-dose methotrexate nephrotoxic? Case report and review of the literature [J]. Clin Nephrol, 2005, 64(4):315-319.

[3]Asada D, Matsubara H, Kato I, et al. Acute renal failure after high-dose methotrexate therapy in a patient with ileostomy [J].Rinsho Ketsueki, 2009, 50(11): 1607-1611.

[4]Warren RB, Smith RL, Campalani E, et al. Genetic variation in efflux transporters influences outcome to methotrexate therapy in patients with psoriasis [J]. J Invest Dermatol, 2008, 128(8):1925-1929.