臨床無肌病性皮肌炎的診斷及治療

劉 宇，王 雷，劉玉峰

無肌病性皮肌炎是皮肌炎（dermatomyositis，DM）的特殊亞型，其中部分患者的發病與嚴重的肺部病變及惡性腫瘤相關。1975年Krain[1]發現臨床上有一部分患者具有皮肌炎的典型皮損，但并沒有近端肌無力等肌肉癥狀。1979年Pearson[2]正式提出“無肌病性皮肌炎”(amyopathic dermatomyositis，ADM)這一術語，并認為它是皮肌炎的一種臨床亞型。本文就臨床無肌病性皮肌炎的診斷及治療綜述如下。

1 ADM診斷標準

1991年Euwer等[3]提出ADM的診斷標準：①Gottron丘疹及眶周的水腫性淡紫色斑疹；②皮損組織病理檢查符合皮肌炎改變；③有皮膚損害后2年內臨床上沒有任何近端肌受累的表現；④在病程的最初2年內肌酶譜，包括肌酸激酶(CK)和醛縮酶(ALD)正常。同時將ADM患者分為3類：① 僅有皮肌炎的典型皮損，并無主觀和客觀肌炎的表現；②有皮損表現，有肌痛或肌無力主觀癥狀，但客觀上實驗室檢查全部正常；③ 臨床上沒有肌無力癥狀，但病程中肌病的實驗室檢查有時會出現異常。1999年Sontheimer[4]對ADM的診斷標準進行了修正，具體如下：① 具有特征性的皮肌炎皮膚損害持續6個月以上；② 無臨床證據表明肌無力及肌酶譜異常；③如果行肌電圖、肌肉活檢、磁共振等肌肉檢查，結果應在正常范圍內；并除外最初6個月內經過連續2個月以上的免疫抑制劑治療及使用了能導致皮肌炎樣皮膚損害的藥物如羥基脲、他汀類降脂藥等。對于那些就診時病程還不足2年，且符合上述診斷標準者臨床建議診斷為臨床無肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，C-ADM）， 包 括 ADM和低肌病性皮肌炎（hypomyopathic dermatomyositis，HDM），兩者均具有DM的典型皮損，后者指沒有明顯的肌無力癥狀，但肌炎相關的實驗室檢查有時會出現輕度異常。

2 ADM實驗室診斷方法

2.1 肌肉損傷相關指標

2.1.1 肌酶 包括肌酸激酶，醛縮酶、天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、乳酸脫氫酶等，均在正常范圍或輕度升高，其中肌酸激酶和醛縮酶最具有代表性，應在整個治療期間定期監測。

2.1.2 肌電圖 正常或僅輕度異常。

2.1.3 肌肉活檢 正常，有時僅有少量炎性細胞浸潤，通常以淋巴細胞為主，肌纖維無明顯破壞。在沒有典型皮損時，該項檢查對于確定診斷和排除其他炎癥性肌病非常重要。

2.1.4 影像學檢查 超聲、磁共振、P-31磁共振光譜法及鉈201肌肉掃描對發現亞臨床肌肉病變較為敏感，有助于對患者進行病情評估及確定肌肉活檢的適當部位，同時磁共振和P-31磁共振光譜法也可用于對患者的隨訪及治療效果的評估[5,6]。

2.2 組織病理學改變

ADM的組織病理學改變，類似系統性紅斑狼瘡，常有灶性角化不全，表皮萎縮，基底細胞空泡變性，表皮基膜增厚；真皮中上部血管周圍及間質內少量至中等量淋巴細胞浸潤，常見噬色素細胞；真皮網狀層內黏蛋白沉積，真皮中上部不同程度的水腫，毛細血管擴張、充血、紅細胞外溢。Gottron丘疹的組織病理表現為苔蘚樣浸潤，有棘層增生而沒有表皮萎縮。

2.3 自身抗體

自身抗體陽性不是診斷ADM的必須標準，但可以起到提示作用。抗核抗體（ANA）陽性率較低，肌炎特異性抗體如抗Jo -1及抗Mi-2抗體多為陰性。有文獻報道血清抗CADM-140抗體（anti-clinically amyopathic dermatomyositis-140 antibody）抗、PL-7抗體（antithreonyl-tRNA synthetase）及血清KL-6(Krebs Von den Lungen-6)陽性與肺間質病變可能有關，且可能是病變活動的敏感指標[7-9]。近來發現抗CADM-140抗體所識別的自身抗原為黑素瘤分化相關基因5（melanoma differentiation associated gene-5，MDA-5），該抗體可能是伴發急進型肺間質病變的可靠標志[10]。

2.4 并發肺間質病變的相關檢查

2.4.1 肺部CT檢查 可以早期發現間質性肺病（interstitial lung diseases，ILD），應作為CADM患者的常規檢查。即使患者無臨床肺部癥狀，肺部CT檢查也可發現肺部已受累。

2.4.2 肺功能檢查 肺容量減少，彌散功能降低；有報道監測肺一氧化碳彌漫量可能對早期發現肺間質病變有幫助[11]。

2.4.3 肺活檢 可以明確診斷，根據組織病理表現可指導治療。但肺活檢為有創性檢查，因而限制了它的臨床應用。

2.4.4 CD4/CD8比值檢測 Suda等[12]發現 支氣管肺泡灌洗液中的CD4/CD8比值往往在急性型CADM-ILD患者中更高。

3 CADM的治療

3.1 皮膚病變的治療

皮損的治療往往較為困難。遮光非常關鍵，可以外用防曬劑、保濕劑、糖皮質激素及他克莫司等。亦可以口服氯喹、羥氯喹或氨苯砜。近年來發現立妥昔單抗及甲氨蝶呤對DM的皮損有效[13,14]。

3.2 并發惡性腫瘤的治療

近來有文獻報道CADM并發惡性腫瘤的發生率為14.0%[15]。CADM與鼻咽癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、乳頭狀漿液性卵巢癌等相關，且可出現在病程中的任一階段，因此應引起臨床醫生的注意，對CADM患者應進行腫瘤的篩查。有報道顯示在成人DM患者發生壞死性皮損時，較易伴發惡性腫瘤[16]，但是否與CADM并發惡性腫瘤相關尚未有相關報道。 目前尚無大樣本數據證實CADM相關惡性腫瘤的危險因子。對并發惡性腫瘤的患者應主要針對腫瘤進行治療，原發病灶治療后皮損可好轉或消退。

3.3 并發肺部病變的治療

CADM并發肺部損害，包括肺間質病變，縱膈氣腫，肺間質纖維化等，其中以肺間質病變最常見、最嚴重。肺部病變可以是ADM的首發癥狀，也可出現在不同的病程階段。有報道CADM并發ILD的發生率高且致死率極高[15]，通常臨床表現為進行性呼吸困難、干咳，聽診肺部有濕啰音或捻發音。 根據臨床表現和疾病進程可將ILD的患者分為3類：①急進型：ILD癥狀出現后1個月內出現進行性呼吸困難并最終呼吸衰竭；②緩慢型：病情進展緩慢，一般6個月內病情不出現惡化而死亡；③無癥狀型：無肺部癥狀，但CT等相關檢查示肺部已受累。急進型ILD的預后非常兇險，病死率高，早期給予合理的治療非常關鍵。一線治療藥物包括糖皮質激素或糖皮質激素聯合免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、環磷酰胺、硫唑嘌呤和環孢素等。Ideura等[17]發現，ADM并發肺間質病變與皮肌炎及多發性肌炎相關肺間質病變相比，對糖皮質激素治療反應及預后很差。對糖皮質激素反應不佳的患者需及時加用免疫抑制劑等[18]。甲氨蝶呤或硫唑嘌呤多用于治療復發患者，前者的不良反應較小，應用較為廣泛。環孢素常用于并發間質性肺炎、有糖皮質激素耐受的患者，且可用于兒童[19]。對有肺纖維化的患者，Sugisaki等[20]系統應用糖皮質激素、環孢素或環磷酰胺治療了2例患者，均取得滿意療效。二線治療主要為靜脈用免疫球蛋白及霉酚酸酯（MMF），前者對難治性皮損療效較好，對抵抗力下降、并發有感染的患者比較適用。MMF對結締組織疾病相關的ILD具有保護作用[21]。 Saketkoo等[22]報道MMF可以減少或停止糖皮質激素的用量而不加重病情，它具有抗纖維化的作用，因而比環磷酰胺更有效。三線治療包括生物制劑，如抗腫瘤壞死因子-α制劑英夫利昔單抗，該類藥物可能成為未來的一種治療方法，但該藥價格昂貴，其安全性和有效性尚需更多的臨床研究。也有人用造血干細胞移植及PMX（polymyxin B-immobilized fiber column hemoperfusion，多粘菌素B固定化纖維柱血液灌流）治療成功的病例[23]。

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