普羅布考對血脂、CRP、頸動脈斑塊的臨床干預研究

林 向 唐 毅 楊凌杰 翁克姬 葉 云

福建省老年醫院神經內科 福州 350003

頸動脈粥樣硬化（AS）過程中形成的不穩定性斑塊是引發腦梗死的主要原因［1］。眾多的病理、影像及臨床研究證實，有近3／4的腦梗死系由AS的斑塊破裂、繼發動脈血栓導致。通過對高危患者定期檢測血脂、C－P反應蛋白（CRP），尤其是預先檢測頸動脈粥樣硬化斑塊，進而長期規則地使用促進斑塊穩定的藥物，對腦梗死的一、二級預防與治療均有重要意義。本研究觀察普羅布考聯合阿托伐他汀對腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊的干預和影響，并進一步探討普羅布考在穩定和逆轉AS的斑塊、干預和防治缺血性卒中的臨床意義。

1 資料和方法

1.1一般資料選擇我院神經內科近年收治的腦梗死患者，入院查頸動脈血管彩超提示動脈粥樣硬化斑塊，隨機分為治療組和對照組，最終符合標準并有完整檢驗及超聲資料患者共92例，男63例，女29例；平均年齡（71±16）歲。隨機分為治療組47例，對照組45例。2組性別、年齡、危險因素、并發癥等方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2診斷標準（1）腦梗死臨床診斷依據第4屆全國腦血管病學術會議制定標準，并經頭顱CT或MRI證實；（2）經體外血管超聲確診為頸動脈粥樣硬化斑塊，雙側或一側頸動脈內中膜厚度（IMT）≥1.0mm。需排除以下疾病患者：（1）嚴重心（大面積心梗、心衰）、肝、腎（腎衰）疾病；（2）惡性腫瘤；（3）自身免疫性疾病或使用免疫抑制劑；（4）大面積腦梗死。

1.3治療方法對照組給予常規治療：阿托伐他汀20mg qn（立普妥，輝瑞制藥有限公司），拜阿司匹林100mg qd（德國拜耳公司）。治療組在常規治療的基礎上加用普羅布考500mg bid。2組均連續治療12個月。根據病情需要適當應用降壓、降糖等藥物，并注意調整生活方式，包括戒煙、限酒、低鹽、低脂、少糖飲食。

1.4觀察指標

1.4.1 血脂、C－反應蛋白（CRP）測定：2組均于治療前、治療后6個月、12個月分別抽取空腹靜脈血測定總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）和C－反應蛋白（CRP）。2組均常規于治療前、治療6個月、12個月查血、尿、糞常規及隱血，肝、腎功能檢查。治療期間隨時記錄其他不良反應。

1.4.2 頸動脈血管彩超檢測：采用美國通用電器公司GELOLIQ9，高分辨率彩色多普勒超聲儀，高頻線陣式探頭，探查頻率10～12MHz，專人操作。受檢者取平臥位，低枕，頭略向后仰，偏向檢查對側，探測患者雙側頸總動脈（CCA）、頸動脈分叉部（BIF）、頸內動脈（ICA）起始部。頸動脈系統的任意一個血管節段存在突入管腔的回聲結構，表面不光滑或內中膜厚度（IMT）≥1.0mm定義為動脈粥樣硬化（AS）斑塊。運用斑塊積分法（即將兩側各孤立的AS斑塊的最大厚度相加）得到該患者的斑塊總積分。2組病例分別于治療前、治療6個月、12個月測量平均內－中膜厚度（IMT）。根據超聲聲像特點，將AS斑塊分為穩定性（高回聲斑塊為主）和不穩定性斑塊（低回聲斑塊為主）。計算兩種斑塊的平均積分。

1.5統計學方法采用SPSS 11.0軟件包進行統計學處理，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（s）表示，組內、組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后血脂、CRP比較與治療前相比，2組治療6個月、12個月的TC、TG、LDL－C、CRP均明顯下降，組內比較差異有統計學意義，且治療組下降水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；對 HDL－C的提升，2組治療6個月較治療前差異均有統計學意義（P＜0.05），治療12個月仍可繼續提升HDL－C，但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組治療前－后血脂、CRP比較 （s，mmol／L）

表1 2組治療前－后血脂、CRP比較 （s，mmol／L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；2組間比較，△P＜0.05

治療組個月TC 6.63±1.58 2.98±1.06＊＊△ 2.38±1.15＊＊△ 6.52±1.45 3.55±1.18＊＊ 2.83±1.20檢驗項目 對照組治療前 治療6個月 治療12個月 治療前 治療6個月 治療12＊＊TG 3.25±0.70 0.98±0.55＊△ 0.96±0.46 3.13±0.78 1.16±0.83＊ 1.05±0.78＊LDL－C 4.65±0.78 2.06±0.53＊＊△ 1.87±0.56＊＊△ 4.57±0.56 2.73±0.58＊＊ 2.45±0.61＊＊HDL－C 0.67±0.25 1.28±0.37＊ 1.56±0.53＊ 0.71±0.27 1.36±0.45＊ 1.60±0.48＊CRP 16.53±6.79 5.27±1.86＊△ 3.58±1.35＊△ 15.98±6.38 6.87±1.75＊ 5.89±1.63＊

2.2 2組治療前、后頸動脈內－中膜厚度（IMT）比較對照組治療6個月，IMT明顯減小，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組治療6個月，IMT顯著減小。2組治療12個月后均進一步改善，但治療組優于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療前后內－中膜厚度（IMT）比較 （mm）

2.3 2組治療前、后頸動脈粥樣硬化斑塊積分的變化比較對照組穩定性斑塊積分在治療6個月、12個月后明顯增高，差異有統計學意義（P＜0.05）；不穩定性斑塊積分治療6個月較治療前明顯減少（P＜0.05），治療12個月積分進一步減少（P＜0.05）。治療組穩定性斑塊積分治療6個月較治療前有顯著差異，但12個月較6個月差異無統計學意義（P＞0.05）；而不穩定性斑塊積分隨著治療時間延長進行性降低，各時間點均有顯著差異，尤其是不穩定性斑塊積分2組均明顯降低，但治療組較對照組降低更明顯（P＜0.05）。見表3。

表3 2組治療前－后頸動脈粥樣硬化斑塊積分的變化比較 （s）

表3 2組治療前－后頸動脈粥樣硬化斑塊積分的變化比較 （s）

個月治療組 47 穩定性斑塊積分 2.69±0.33 3.85±0.42＊ 3.96±0.38組別 n 治療前 治療6個月 治療12＊不穩定性斑塊積分 7.03±0.37 4.25±0.36＊ 2.78±0.35＊＊△對照組 45 穩定性斑塊積分 2.70±0.32 3.78±0.38＊ 3.92±0.36＊不穩定性斑塊積分 6.92±0.35 4.63±0.40＊ 3.67±0.33＊＊

3 討論

腦血管病是全球居于前列的死亡原因。而動脈粥樣硬化（atherosciemsis，AS）則是腦血管病最基礎和最主要的原因。因此，探尋如何阻斷AS病變的發生、發展，是全球醫學界日益關注和探索的重點和關鍵領域。AS是慢性、彌漫性、炎癥性疾病，而免疫炎癥貫穿了粥樣斑塊形成、斑塊破裂、血栓形成的全過程，其中AS斑塊尤其是不穩定斑塊或易損斑塊最為關鍵。因此，針對AS病變形成和穩定斑塊的治療思路和策略，就包括調脂、抗氧化、抗炎、改善內皮功能及抗血小板等。從病理層面分析，AS病變，其典型成熟的斑塊主要由脂核和纖維帽兩部分組成。AS斑塊依血管超聲可分為“低回聲斑塊”和“高回聲斑塊”。高回聲斑塊纖維帽較厚，脂質壞死核心小、強度大，不易破裂。低回聲斑塊纖維帽很薄，脂質壞死核心大，易于破裂。AS斑塊的不穩定性是引發腦梗死的主要原因，也是腦梗死的獨立預測因素，腦梗死的基礎是AS，而AS是血管受損后的慢性炎癥反應過程，許多炎性細胞及其分泌的細胞因子均參與AS產生和進展［2］，血脂異常是AS最重要的危險因素之一，其中LDL－C具有致AS作用，而HDL－C具有抗AS的作用，血脂異常者常表現為明顯的LDL－C升高和HDL－C降低［3］。研究表明，炎癥反應在AS斑塊不穩定及破裂的過程中扮演著重要角色。CRP是檢驗炎癥反應的靈敏指標，其水平與AS的嚴重程度呈正相關，可作為AS患者發生心腦血管事件風險性的預測因子［4］。因此，降低CRP對減少腦梗死的復發有重要意義［5－6］。

普羅布考和阿托伐他汀均為目前臨床廣泛應用的具有強大抗炎、抗氧化和調脂的代表性藥物，更由于兩者在抗AS、改善血管內皮功能、穩定和逆轉斑塊的作用（促進斑塊穩定性），受到日益的關注和重視。他汀類藥已奠定其重要地位，而以普羅布考為代表的強抗氧化劑其重要性也在日益提升。概括地說，普羅布考通過調脂、抗氧化、抗炎、改善血管內皮功能等多途徑、多靶點的作用機制，有效阻斷AS病變的發生、發展，與阿托伐他汀聯合起到抗AS、穩定和逆轉斑塊的作用。基于近40a普羅布考的眾多基礎和臨床研究已證實和表明，普羅布考主要從下列方面發揮抗AS、穩定和逆轉脂質斑塊的作用：（1）調脂：①降低LDL－C：普羅布考主要從降低膽固醇合成和增加膽固醇清除兩條途徑降低血清膽固醇水平；②調節HDL－C：近年來大量研究表明，普羅布考會降低HDL－C水平，但并不影響其抗AS作用。可提高膽固醇酯轉運蛋白（CETP）和apoE的血漿濃度，并可提高肝細胞的B族Ⅰ型清道夫受體（SR－BⅠ）的基因表達，最終增強了膽固醇的逆轉運過程。事實上，由于普羅布考的化學結構與其他降脂藥的結構類型不同，可以通過調節HDL亞型結構，增加轉運膽固醇能力更高的小顆粒—HDL3亞型來提高HDL功能，促進膽固醇逆轉運，從而延緩AS進展［7］。這一作用也正是對他汀類等降脂藥作用靶點的重要補充。（2）抗氧化：普羅布考顯著的抗氧化作用主要來自于氧離子捕捉和斷鏈抗氧化的特性，其分子內所含的酚羥基很容易被氧化而發生斷鏈，捕捉氧離子并與之結合后形成穩定的酚氧基，有效降低血漿氧自由基水平，抑制氧化型LDL（ox－LDL）生成，并增強HDL的抗氧化作用，從而有效預防或延遲AS的發生、發展。研究表明［8－9］，盡管抗氧化劑治療后未見明顯的斑塊消退，但急性卒中事件發生率卻明顯減少，提示普羅布考治療帶來的益處應歸功于不穩定斑塊的穩定而非斑塊的消退。（3）抗炎：普羅布考也具有強大的抗炎作用，能降低病變部位巨噬細胞沉積，從而抑制AS，穩定斑塊，防治斑塊進展和破裂，并減輕全身炎癥反應。普羅布考、阿托伐他汀、阿司匹林均可有效降低炎癥因子的CRP水平，從而降低炎癥反應。（4）改善內皮功能：內皮功能障礙是AS的重要始動環節，普羅布考顯著提高內皮依賴性血管舒張功能（FDM），改善內皮功能，且不依賴其血脂調節作用［10］，通過抗氧化損傷、增加一氧化氮（NO）活性、降低黏附分子等細胞因子的表達等途徑起到有效改善內皮功能的作用。（5）穩定和消退動脈粥樣斑塊：從病理層面觀察，普羅布考可使斑塊厚度減小，泡沫細胞數量減少、體積變小，其胞內脂肪空泡明顯減少，纖維組織明顯增生，增強斑塊穩定性和逆轉斑塊。其穩定和逆轉斑塊主要通過兩個途徑，即通過促進膽固醇逆轉運和增強纖維帽的穩定性來達到穩定和逆轉斑塊的作用。

本研究顯示，2組TC、TG、LDL－C方面均降低，且治療組優于對照組，且隨著療程延長，療效日益明顯。提示普羅布考聯合阿托伐他汀比單用阿托伐他汀臨床獲益更多。這也提示，AS患者要延緩、消退頸動脈斑塊需長期藥物干預。在影響HDL－C方面，2組均有良好的提升作用，但組間比較差異無統計學意義。本研究還顯示，2組均明顯降低CRP水平，提示普羅布考和阿托伐他汀均能起到積極抗炎作用，同樣治療組優于對照組，顯示了聯合用藥的益處。尤其在對頸動脈粥樣硬化的影響和干預方面，兩種藥物均能使腦梗死伴頸動脈粥樣硬化患者獲益，而治療組比對照組能進一步獲益。本研究著重觀察了2組治療前后在頸動脈內－中膜厚度（IMT）、斑塊積分的變化，顯示兩種藥物對AS斑塊均有顯著的干預和影響作用，尤其對不穩定性斑塊或易損斑塊，治療組比對照組更具優勢，可見兩藥聯合能使缺血性卒中患者有更大獲益。提示了聯合治療能更有效的穩定和逆轉斑塊。

綜上所述，本研究結果表明，普羅布考聯合阿托伐他汀比單用阿托伐他汀更有助于降低血脂TC、LDL－C和炎性因子CRP水平，可以從調脂、抗氧化、抗炎、改善血管內皮功能、增強斑塊穩定性和逆轉斑塊等多途徑、多靶點的作用機制，更有效阻斷AS病變的發生、發展，并且其在缺血性卒中二級預防的重要性也將日益顯現，由此我們已看到抗氧化劑——普羅布考良好的應用前景。長期服用普羅布考能否像阿托伐他汀一樣顯著降低心腦血管缺血事件，我們期待更多的循證醫學證據。

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