炎癥前因子在缺血性腦卒中早期病情進展中作用研究

陜西省人民醫院神經內二科（西安710068） 陳 巖 郭荷娜 李 偉 宋允章

進展性卒中常常導致早期神經功能惡化，與不良預后密切相關［1］。迄今為止，尚沒有較好的治療措施能有效防止早期神經功能惡化，也不能減輕其對腦卒中預后的影響。研究發現［2，3］，炎癥因子在缺血性腦卒中早期神經功能惡化的發生中起重要的作用，一些炎癥因子在血液中的高表達與早期神經功能惡化及預后不良獨立相關。本研究檢測急性缺血性腦卒中患者周圍血液中炎癥因子：超敏C反應蛋白（hs－CRP）、白介素－6（IL－6），白介素－18（IL－18）的含量，觀察這些因子與缺血性腦卒中早期病情進展及預后的關系，進而探討進展性腦卒中的發生機制。

資料與方法

1 一般資料 本研究共入選病例132例，其中男87例，女45例，年齡44歲～75歲（63.50歲±12.59歲），分別于發病24h內和72h，采用美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）評價患者的病情嚴重程度。進展性卒中的評定標準：患者發病后72h與24h內比較NIHSS評分下降4分。除外腦梗死后出血、發生其他新梗死灶或因嚴重的感染、高熱、心功能不全所致的病情進展，其中進展性腦梗死37例，非進展性腦梗死95例。

納入標準：符合第四屆全國腦血管病會議修訂的診斷標準，均經頭CT和（或）磁共振成像（MRI）證實，滿足以下條件：①發病至入院時間在24h內的缺血性腦卒中患者；②年齡≥18歲；③ 無TIA和腦卒中史，近期無頭外傷史，無慢性感染、心臟病史、腎功能障礙、肝功能障礙、惡性疾病或免疫抑制劑治療者。排除標準：①發病前72h內應用抗凝、溶栓及抗生素藥物；②有昏迷的患者；③有癲癇發作的患者。

2 方 法

2.1 標本收集：病人到急診室或病房時，立即收集病人的血標本，將血漿的懸濁液置于3000轉／min的離心機中離心5min，然后立即冷凍，儲存在－70℃的冰箱待成批檢測。

2.2 記錄每個納入患者的人口學特征、臨床基線資料、實驗室及特殊檢查、治療藥物等資料。

2.3 血清IL－6、IL－18、hs－CRP的測定：采用上海西塘公司提供的試劑盒，均用酶聯免疫法測定。

3 統計學方法 所有數據以均數±標準差表示，使用SPSS13.0統計軟件處理。計數資料進行卡方檢驗，計量資料根據方差是否齊性進行獨立樣本t檢驗或t’檢驗；多因素分析采用Logistic多元回歸分析。

結 果

1 進展性腦梗死組與非進展性腦梗死組IL－6、IL－18、hs－CRP水平比較：進展性腦梗死組血清IL－6、IL－18、hs－CRP水平明顯高于非進展性腦梗死組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組IL－6、IL－18、hs－CRP水平比較（ˉx±s）

2 Logistic回歸分析：白細胞、血糖、IL－18進入到最后的回歸模型，這表明白細胞、IL－18、血糖對腦梗死的進展與否的影響有統計學意義。這三項指標的參數估計值符號均為正，可認為它們是預示腦梗死發生進展的危險信號。從其比數比上看出，在因素白細胞、血糖固定不變時，因素IL－18的水平每增加一個等級（1ng／L）所引起的腦梗死發生進展的近似相對危險度為增加前的3.275倍；在因素IL－18、血糖固定不變時，因素白細胞每增加一個等級（1×109／L）所引起的腦梗死發生進展的近似相對危險度為增加前的1.871倍；在因素IL－18、白細胞固定不變時，因素血糖每增加一個等級（1mmol／L）所引起的腦梗死發生進展的近似相對危險度為增加前的1.213倍。對腦梗死發生進展的相對貢獻：IL－18＞ 白細胞＞血糖，見表2。

表2 進展性腦梗死組Logistic回歸分析

討 論

進展性腦梗死的危險因素和發生發展過程較為復雜，目前認為進展性腦梗死可能是多種因素在不同時間和空間上發揮不同作用所產生的多樣狀態的組合。許多研究表明炎癥在急性腦梗死的病理生理過程中起重要作用，而這些炎癥反應則有炎癥前細胞因子所介導，因而炎癥前細胞因子在缺血性腦血管病中的作用已引起廣泛關注。炎癥前細胞因子是由免疫活性細胞產生的一系列免疫調節因子，在機體防御疾病及損傷修復過程中具有重要作用，但過多的表達又可加重組織損傷

IL－18為近幾年發現的一種新白介素因子，有重要的免疫調節功能。Mallat等［4］發現IL－18mRNA 在人動脈粥樣斑塊中高度表達，主要定位于斑塊中的巨噬細胞。DeNooijer等［5］發現轉染IL－18基因的小鼠斑塊膠原含量減少，內出血增加，出現易損斑塊。左平詳等［6］研究也發現IL－18與缺血性腦血管病密切相關。IL－18作為一個促炎癥因子，會增加斑塊的易損性，其升高程度與腦梗死的嚴重程度相關。在本研究中發現IL－18在進展性腦梗塞中明顯升高，并進入回歸模型，證實其為缺血性腦梗塞早期神經功能惡化的危險因素之一，減輕或拮抗其表達，可能為進展性卒中的早期干預提供新的思路。

血清IL－6是一種在多效細胞因子，與缺血性卒中的發生發展密切相關［7］。Matsumoto等研究發現血清IL－6水平與體溫、血糖、纖維蛋白原以及梗死體積高度相關，回歸分析證實血清中IL－6水平為早期臨床癥狀加重的獨立因素［8］。在本研究中發現，進展性腦梗死患者早期血清IL－6水平即明顯高于非進展性腦梗死組，提示IL－6參與了缺血后級聯反應，與早期的神經功能惡化有關，可以作為預測腦梗死進展的血清學指標。

hs－CRP可與配基結合激活經典補體激活途徑，補體活化部分直接激活內皮細胞，在內皮細胞介導的白細胞滾動、黏附和滲出中起重要作用。它單獨或與脂多糖、干擾素協同作用，促進單核細胞組織因子表達，導致動脈粥樣硬化性血栓形成［9］。文獻報道hs－CRP可以獨立預測腦梗死的死亡率及心血管病變的發生率［10］，可以反映血循環系統中炎性因子的量及活性。在本次研究中進展性腦梗死組患者起病時的hs－CRP水平較非進展組明顯升高，且具有統計學意義，對腦梗死早期病情是否進展具有一定預測意義。

綜上所述，炎癥前因子IL－6、IL－18、hs－CRP的高表達在腦梗死早期病情進展中具有重要作用，特別是IL－18是進展性腦梗死發生發展的重要因素。積極的采取措施抑制這種炎癥反應可能是抑制腦梗死早期神經功能惡化的重要手段。

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