腦血管病患者與阿司匹林抵抗的相關(guān)性研究

何小燕，谷玉平

阿司匹林在防治血栓栓塞性血管疾病方面有著廣泛的應(yīng)用，大量證據(jù)證實(shí)心、腦和外周血管疾病患者應(yīng)用阿司匹林可減少各類栓塞和血栓形成事件約23%。但發(fā)現(xiàn)部分患者在服用治療劑量阿司匹林（ASA）時(shí)仍發(fā)生血栓栓塞等血管事件，這種現(xiàn)象被稱為阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）[1]。對(duì)于存在AR的人群在不良事件發(fā)生之前作出準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)具有重要的意義，但目前臨床上沒(méi)有統(tǒng)一的測(cè)定方法。為探討缺血性腦卒中患者體內(nèi)血小板膜糖蛋白CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa的變化與阿司匹林抵抗的關(guān)系，確定缺血性腦卒中早期識(shí)別的參考指標(biāo)，對(duì)我院60例缺血性腦卒中患者和30名健康體檢者進(jìn)行對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年1月—2010年12月我院缺血性腦卒中患者60例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南[2]。其中男38例，女22例，年齡39歲～75歲（60.5歲±9.6歲）。隨機(jī)選取同期同年齡段健康體檢者30名作為對(duì)照組，其中男16名，女14名，年齡38歲～75歲（61.2歲±8.5歲）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)阿司匹林治療有明顯禁忌證；已接受血小板GPⅡb/Ⅲa治療者；計(jì)劃或已接受抗血小板治療者；腦血栓形成或腦梗死患者；住院前2周內(nèi)使用過(guò)非甾體抗炎藥物者；血液病或出血傾向者；有肝腎功能不全；惡性腫瘤患者；血小板計(jì)數(shù)＞450×109/L或＜100×109/L；血紅蛋白＜90 g/L。

1.3 分組與檢測(cè)方法

1.3.1 血小板膜糖蛋白的測(cè)定 采用FCM檢測(cè)，治療前所有對(duì)象清晨空腹采集靜脈血2mL，枸櫞酸鈉抗凝。使用流式細(xì)胞儀測(cè)定標(biāo)本血小板糖蛋白CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa表達(dá)陽(yáng)性率。60例缺血性腦卒中患者治療2周后需再次測(cè)量。

1.3.2 血小板聚集率（PAG）測(cè)定 60例患者接受阿司匹林治療兩周后清晨空腹采集靜脈血5mL，抗凝、離心、分離富含血小板血漿，以二磷酸腺苷（ADP，10 mo L/L）、花生四烯酸（AA，0.5 mmo L/L）為誘導(dǎo)劑，采用比濁法測(cè)定PAG。

1.3.3 分組 根據(jù) PAG 結(jié)果，PAG≥70%和0.5 mmo L/L AA誘導(dǎo)的PAG≥20%作為阿司匹林抵抗組，將60例患者分為分為阿司匹林抵抗組（AR組）8例、阿司匹林敏感組（AS組）52例，30名健康者作為對(duì)照組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，率比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 各組PAG試驗(yàn)結(jié)果（見(jiàn)表1）

表1 各組PAG試驗(yàn)結(jié)果（±s） %

表1 各組PAG試驗(yàn)結(jié)果（±s） %

8 76.86±12.26 38.75±7.85 AS組 52 53.25±9.86 15.28±3.67對(duì)照組ADP AA AR組組別 n 30 40.87±8.25 13.46±3.77

2.2 3組血小板CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa表達(dá)陽(yáng)性率比較（見(jiàn)表2） 60例缺血性腦卒中患者治療后血小板CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa表達(dá)的陽(yáng)性率較治療前明顯降低，但高于對(duì)照組水平（P＜0.01）。AR組血小板GPⅡb/Ⅲa表達(dá)陽(yáng)性率高于AS組（P＜0.01）。詳見(jiàn)表2。

表2 3組治療前后血小板CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa表達(dá)陽(yáng)性率比較（±s） %

表2 3組治療前后血小板CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa表達(dá)陽(yáng)性率比較（±s） %

與同組治療前比較，1）P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，2）P＜0.01；與AS組治療后比較，3）P＜0.01

CD63組別 n CD62p GPⅡb/Ⅲa治療前 治療后AR組 8 27.83±6.752） 15.65±6.231）2） 28.79±8.732） 16.28±6.531）2） 38.75±4.172） 25.58±6.331）2）3）治療前 治療后 治療前 治療后AS組 52 28.25±9.862） 16.23±5.851）2） 29.36±8.852） 17.12±5.631）2） 37.28±3.672） 14.25±4.351）2）對(duì)照組 30 4.67±2.25 5.52±1.25 6.66±1.38

3 討 論

阿司匹林在缺血性腦血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中具有重要的地位，通過(guò)長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林可有效地減少心腦血管事件的發(fā)生。但近年來(lái)研究表明，部分人群對(duì)阿司匹林在規(guī)律服用治療劑量阿司匹林的情況下，仍有心腦血管事件的發(fā)生。這部分人群口服阿司匹林后出血時(shí)間并不延長(zhǎng)，而且還有膠原、花生四烯酸、ADP誘導(dǎo)體外血小板聚集的現(xiàn)象[3]，即阿司匹林抵抗。AR普遍存在于心、腦血管疾病人群及健康人群中，發(fā)生率為5.5%～60%[4]。對(duì)于這部分人在不良事件發(fā)生之前作出準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)具有重要的意義。然而目前由于阿司匹林抵抗的確切機(jī)制尚不清楚，給確診帶來(lái)一定困難。有研究表明AR人群紅細(xì)胞誘導(dǎo)血小板產(chǎn)生ADP、β血栓球蛋白等血栓形成因子，以及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體Ⅲa亞單位的基因多態(tài)性使得前列腺素F2α水平以及血小板對(duì)膠原的敏感性增加，從而增強(qiáng)了血小板的活性以及血小板的聚集率[5]。因此，血小板膜糖蛋白可能與缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗有一定關(guān)系。為探討缺血性腦卒中患者體內(nèi)血小板膜糖蛋白CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa的變化與阿司匹林抵抗的關(guān)系。筆者對(duì)我院60例缺血性腦卒中患者和30名健康體檢者進(jìn)行對(duì)照研究。結(jié)果60例缺血性腦卒中患者中檢測(cè)出阿司匹林抵抗8例，占13.3%。通過(guò)測(cè)定治療前后患者血小板CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa表達(dá)的陽(yáng)性率比較，60例缺血性腦卒中患者治療后血小板CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa表達(dá)的陽(yáng)性率較治療前明顯降低，但高于對(duì)照組水平。AR組患者血小板GPⅡb/Ⅲa表達(dá)陽(yáng)性率高于AS組（P＜0.01）。研究結(jié)果證實(shí)了不同人群對(duì)于阿司匹林的敏感性確實(shí)存在差異，阿司匹林治療雖然在一定程度上降低了腦卒中患者血小板活化，但對(duì)于AR患者接受阿司匹林治療后血小板GPⅡb/Ⅲa仍高表達(dá)，血小板活化狀態(tài)可能較長(zhǎng)時(shí)間存在，AR患者GPⅡb/Ⅲa高表達(dá)可能與AR有關(guān)。

[1] 張穎冬.阿司匹林防止缺血性腦血管病中的阿司匹林抵抗[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2005，18（3）：161－163.

[2] 孫世光.急性缺血性腦卒中診治指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：1－13.

[3] 王傳新，盧振鐸，楊曉靜，等.冠心病患者治療前后血小板活化質(zhì)變CD62P及GP的檢測(cè)及臨床意義[J].臨床檢驗(yàn)雜志，2004，22（2）：135－136.

[4] Grau A，Weimar C，Buggle F，et al.Risk factors，outcome and treatment in subtypes of ischemic stroke：The German Stroke Data Bank[J].Stroke，2001，32：2559－2566.

[5] Gijn J，van Algra A.Aspirin and stroke prevention[J].Thrombosis Research，2003，110：349－353.