國產拉西地平治療原發性輕中度高血壓的Meta分析

劉運陽 秦 玲 吳海帝 徐國良

(吉林大學第一醫院二部心內科，吉林 長春 130031)

鈣離子拮抗劑是治療高血壓的一線藥物〔1〕。拉西地平是第三代二氫吡啶類鈣拮抗劑，通過阻滯電壓依賴性L-型鈣通道，減少跨膜Ca2+內流，擴張血管，從而降低血壓〔2〕。由于其具有獨特的高親脂性、高血管選擇性、良好的耐受性以及較長的半衰期，取得了理想的降壓效果。國產拉西地平1995年被批準在我國上市，逐漸成為治療輕、中度原發性高血壓的首選藥物之一〔3〕。多年來，盡管國產拉西地平降壓療效得到了肯定并且進行了多項臨床病例對照研究，但是對于研究的質量未進行系統評價，影響了結果的可信度。本文對已公開發表的國產拉西地平治療原發性高血壓的臨床隨機對照試驗進行了Meta分析，旨在獲得國產拉西地平治療原發性高血壓療效和安全性的最佳證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 國內公開發表的關于國產拉西地平治療高血壓的臨床隨機對照試驗。研究對象為符合《中國高血壓防治指南》(1999年版)或WHO高血壓指南診斷標準的輕、中度原發性高血壓患者〔4，5〕。試驗設計為隨機對照試驗:試驗組為國產拉西地平，對照組為陽性抗高血壓藥物。療效判定標準采用1993年衛生部《新藥臨床研究指導原則》中的高血壓療效判定標準〔6〕，不良事件由研究者根據癥狀、體征和實驗室檢查判定。排除研究對象有嚴重心、腦、肺、肝、腎器官功能障礙者和糖尿病者，排除聯合用藥及不能完成隨訪者。

1.2 觀察指標 藥物治療總有效率和不良反應事件發生率。

1.3 檢索策略 按照Cochrane協作網工作手冊4.2.7〔7〕的要求，利用計算機檢索 Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫(2011年第2期)、Ovid-medline全文數據庫(1966～2011.06)、PubMed數據庫(1948～2011.06)、EMBASE數據庫(1966～2011.06)、中國學術文獻總庫(CNKI)(1993.10～2011.06)、萬方數字化期刊庫(1998.01～2011.06)及維普數據庫(1989～2011.06)，手工檢索相關文獻，按納入與排除標準選擇試驗、評價質量，提取資料，并用RevMan4.2軟件對數據進行Meta分析。結果共初檢出114篇文獻，經篩選最終納入12篇13項關于拉西地平與其他抗高血壓藥物治療原發性高血壓的文獻進行分析。檢索詞為:拉西地平、高血壓、Lacidipine、hypertension。通過查到文獻的參考文獻回溯性檢索和引文檢索作為補充。

1.4 納入文獻一般情況 計算機檢索共初檢出114篇文獻，通過閱讀文題、摘要和全文，最終納入12篇文獻13項研究〔8～19〕。

1.5 質量評價 采用Jadad等〔20〕制定的量表評價文獻的方法學質量。計分1～5分，1～2分為低質量，3～5分為高質量。

1.6 統計學方法 由兩名評價員獨立輸入數據，采用Cochrane協作網提供的專用軟件RevMan4.2進行Meta分析。異質性檢驗:納入研究間的異質性采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.1;用I2評估異質性大小，I2＜50%表示異質性較小，I2＞50%表明研究結果間存在高度異質性。若研究間無明顯異質性，采用固定效應模型進行合并分析;反之，則采用隨機效應模型，并從試驗質量、藥物種類、藥物療程及劑量等方面進行亞組分析以探討產生異質性的原因。

2 結果

2.1 納入文獻的異質性檢驗 有效性:I2=5.6%;安全性:I2=22.8%。表明12篇文獻13項研究的有效性及其所提供的不良反應具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析。

2.2 國產拉西地平治療原發性高血壓有效性的Meta分析12篇文獻13項研究均以國產拉西地平為試驗組，對照組涉及的陽性抗高血壓藥物為貝尼地平、卡托普利、硝苯地平控釋片、尼群地平、賴諾普利、氨氯地平、硝苯地平。Meta分析結果顯示總有效率差異有統計學意義，拉西地平的有效率優于對照組。見圖1。

2.3 國產拉西地平治療原發性高血壓安全性的Meta分析在納入的12篇13項研究文獻中，國產拉西地平及對照組治療原發性高血壓的主要不良反應有輕度頭痛、面紅、心悸、輕度浮腫等。Meta分析結果顯示拉西地平的不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義。見圖2。

2.4 納入研究的Jadad評分 納入的12篇文獻13項研究均為隨機對照試驗，其中3篇文獻3項研究采用了盲法。3篇文獻3項研究描述了具體實施方案，12篇文獻均記錄了失訪或退出病例資料。根據Jadad量表評分標準，3篇文獻3項研究均為高質量研究。見表1。

2.5 納入研究的發表偏倚評估 由于納入的研究數量較多，故采用肉眼觀察總有效率漏斗圖，圖形基本對稱，認為無發表偏倚。

圖1 有效性森林圖

圖2 安全性森林圖

表1 各納入研究的基本資料

3 討論

鈣拮抗劑根據藥物核心分子結構和作用于L-型鈣通道不同的亞單位分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類，主要通過阻滯細胞外鈣離子經電壓依賴L型鈣通道進入血管平滑肌細胞內，減弱興奮-收縮耦聯，降低阻力血管的收縮反應性而起到降壓作用，具有起效迅速、降壓療效和幅度相對較強、對糖脂代謝無影響等特點。

拉西地平作為具有長效和高血管選擇性的鈣拮抗劑，脂溶性高于其他鈣離子拮抗劑，可在細胞膜的脂質雙層中聚積，在清除階段不斷釋放〔21〕。口服吸收完全，3～5 h達峰值濃度，與血漿蛋白結合率接近99%。盡管半衰期14 h，卻有持久的降壓作用。大部分在肝臟代謝，尤其適用于腎功能不全的患者。由于拉西地平對血管平滑肌有較高的選擇性，因而很少引起反射性心動過速〔22〕。

本研究系統評價12篇文獻13項研究，結果表明，國產拉西地平治療輕、中度原發性高血壓具有更好的降壓療效。但本研究納入的文獻中，大多數對于隨機方法介紹不詳細，且僅3篇使用雙盲研究，可能影響Meta分析結果的可信度。所以，需要更多雙盲隨機對照試驗以獲得更佳的臨床證據。

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