治療藥物監(jiān)測實(shí)踐及結(jié)果分析

林宇涵許雙臨陳子春

（福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院寧德市醫(yī)院，寧德352100）

治療藥物監(jiān)測實(shí)踐及結(jié)果分析

林宇涵許雙臨陳子春

（福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院寧德市醫(yī)院，寧德352100）

目的分析治療藥物監(jiān)測結(jié)果，評(píng)價(jià)其臨床效果和意義。方法采用HPLC法測定5種藥物的血藥濃度，對(duì)監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行分析、統(tǒng)計(jì)。結(jié)果治療藥物監(jiān)測結(jié)果在有效治療窗內(nèi)的僅占56.7%。監(jiān)測值在低、中、高血藥濃度范圍內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀、癥狀控制、中毒癥狀的比例分別為90.5%、94.1%、100%。結(jié)論治療藥物監(jiān)測對(duì)臨床個(gè)體化給藥具有重要意義。

治療藥物監(jiān)測；血藥濃度

治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM），是在藥物動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中的藥物濃度，用于設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，使給藥方案個(gè)體化，提高療效，避免和減少毒性反應(yīng)，同時(shí)為藥物中毒的診斷和處理提供重要的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)[1]，是藥學(xué)服務(wù)（pharmaceutical care，PC）的一個(gè)重要手段。現(xiàn)對(duì)我院開展TDM的情況及結(jié)果作一分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料共60例患者，其中男30例，女30例；年齡1.5歲～80歲（平均36.2歲）；住院患者28例，門診患者32例；科室涉及神經(jīng)內(nèi)科（46例）、急診科（6例）、其他科室（8例）。血藥濃度采用高效液相色譜法（島津LC-20A）測定。

1.2 給藥及取樣連續(xù)給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后（5～7個(gè)血漿半衰期），再次給藥前采血，測谷濃度，懷疑中毒者隨時(shí)采血測定。

1.3 血藥濃度判定標(biāo)準(zhǔn)有效血藥濃度范圍，卡馬西平4～12ug/ml，苯妥英鈉10～20ug/ml，苯巴比妥10～ 40ug/ml，地西泮0.3～0.7ug/ml，茶堿5～20ug/ml。

2 結(jié)果

2.15 種藥物TDM結(jié)果見表1。

表15 種藥物TDM結(jié)果

2.21 例苯妥英鈉中毒患者TDM結(jié)果患者女性，53歲。30年前診斷為癲癇，予“苯妥英鈉”治療，左下肢強(qiáng)直痙攣癥狀可緩解，但仍反復(fù)發(fā)作，癥狀發(fā)作明顯時(shí)偶有自行加量處理。10年前調(diào)整為“卡馬西平”抗癲癇治療，癥狀可緩解，入院前2周下肢強(qiáng)直痙攣發(fā)作頻繁，予“苯妥英鈉0.2 tid＋卡馬西平0.1 tid”治療，癥狀基本控制。入院前1周出現(xiàn)四肢不自主抖動(dòng)，行走不能，伴眩暈、視物旋轉(zhuǎn)、耳鳴、惡心、嘔吐等不適，擬“癲癇、四肢抖動(dòng)待查：藥物中毒？”收入院。2011年6月8日入院當(dāng)日測血藥濃度：苯妥英鈉44.6ug/ml達(dá)中毒濃度，卡馬西平2.4ug/ml低于治療窗，予停用苯妥英鈉，增加卡馬西平用量，同時(shí)予營養(yǎng)神經(jīng)、促進(jìn)代謝等治療；患者癥狀持續(xù)好轉(zhuǎn)，于2012.6.20出院。具體監(jiān)測結(jié)果及癥狀詳見表2。

表21 例苯妥英鈉中毒患者監(jiān)測結(jié)果

3 討論

3.11 例苯妥英鈉中毒跟蹤監(jiān)測分析患者因四肢不自主抖動(dòng)，行走不能，伴眩暈、視物旋轉(zhuǎn)、耳鳴、惡心、嘔吐等不適入院，懷疑苯妥英鈉中毒，苯妥英鈉血藥濃度與神經(jīng)系統(tǒng)中毒反應(yīng)程度的關(guān)系為：15～30ug/ml，可能有眼球震顫；30ug/ml以上可能有不同程度共濟(jì)失調(diào)；40ug/ml以上可能有精神和神志方面的改變；濃度過高者可能發(fā)生抽搐[2]。入院后苯妥英鈉監(jiān)測結(jié)果為44.6ug/ml達(dá)中毒濃度，卡馬西平2.4ug/ml低于治療窗，予停用苯妥英鈉，增加卡馬西平用量，同時(shí)予營養(yǎng)神經(jīng)、促進(jìn)代謝等治療，1周后患者苯妥英鈉血藥濃度降至15.4ug/ml，卡馬西平血藥濃度升至4.7ug/ml，患者癥狀持續(xù)好轉(zhuǎn)但苯妥英鈉血藥濃度出現(xiàn)反跳，此后血藥濃度繼續(xù)降低。有文獻(xiàn)報(bào)道氯氮平和卡馬西平等弱堿性神經(jīng)精神藥物也有類似的情況，既往認(rèn)為這一現(xiàn)象可能由藥物的肝腸循環(huán)所致，即藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)后，部分藥物可以隨胃黏膜細(xì)胞分泌胃液進(jìn)入胃腔，然后進(jìn)入十二指腸，由腸道再次吸收入血[3]。另一種可能是合并藥物的影響：患者于當(dāng)日有應(yīng)用苯巴比妥，苯巴比妥對(duì)苯妥英鈉影響較大，可能升高或降低苯妥英鈉濃度；卡馬西平也可使苯妥英鈉出現(xiàn)假穩(wěn)態(tài)濃度，即濃度可以降低、不變或升高，患者于近日更換不同廠家的卡馬西平也有可能對(duì)苯妥英鈉濃度產(chǎn)生影響。

3.2 血藥濃度控制不佳的原因分析①患者依從性差，部分患者在癥狀得到控制或療效不佳時(shí)私自調(diào)整給藥劑量；對(duì)于經(jīng)濟(jì)狀況不好的患者，長期服用貴重藥物可能會(huì)導(dǎo)致其自行減藥。②部分患者迷信純中藥制劑對(duì)癲癇的治療作用，應(yīng)用了在其中添加各種西藥成分的所謂純中藥制劑，導(dǎo)致患者血中監(jiān)測到多種低濃度抗癲癇藥物而達(dá)不到有效治療效果。③臨床用藥劑量選擇保守，首次測定結(jié)果偏低的現(xiàn)象較明顯。④苯妥英鈉在治療窗中比例相對(duì)較小，低于治療窗和中毒例數(shù)比例相對(duì)較大，這與苯妥英鈉的非線性藥代動(dòng)力學(xué)特性有關(guān)[4]，同時(shí)，合并用藥、機(jī)體及病理因素均有可能影響其血藥濃度[5]，導(dǎo)致其個(gè)體差異大，所以應(yīng)定期反復(fù)測定血藥濃度，根據(jù)結(jié)果結(jié)合療效調(diào)整劑量，使其治療達(dá)到安全、有效。

3.3 個(gè)體差異有效血藥濃度范圍是在大量樣本數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，存在個(gè)體差異，不同患者對(duì)同一種藥物的反應(yīng)存在著量或質(zhì)的差別，即使病人的年齡、性別和生活條件完全相同，對(duì)于同一劑量的同一種藥物也可有不同反應(yīng)，個(gè)別患者在監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗癲癇藥血藥濃度低于有效血藥濃度范圍內(nèi)亦控制良好，或者有個(gè)別患者血藥濃度高于有效血藥濃度上限卻未表現(xiàn)中毒癥狀的情況。藥物產(chǎn)生個(gè)體差異的原因很多，是多因素共同作用的結(jié)果，遺傳因素、病理因素、藥理因素為主要因素，其中基因多態(tài)性是影響藥物代謝的主要因素，是個(gè)體差異的重要原因，個(gè)體及家系或種族人群中藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)存在差異。因而血藥濃度監(jiān)測結(jié)果只能作為臨床調(diào)整治療方案的參考，必須結(jié)合測定結(jié)果、臨床癥狀及合并用藥綜合考慮。進(jìn)行監(jiān)測的目的是高效、安全的治療疾病，而不是僅將血藥保持在推薦使用的治療窗內(nèi)[6]。

3.4 監(jiān)測結(jié)果的解釋TDM不應(yīng)僅僅是向臨床提供患者準(zhǔn)確的血藥濃度測定值，更重要的是對(duì)血藥濃度結(jié)果進(jìn)行具體分析和合理解釋，即根據(jù)藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、合并用藥間的相互作用結(jié)合患者的病理、生理因素以及用藥依從性等因素提出導(dǎo)致血藥濃度異常的原因。部分藥物具有肝藥酶誘導(dǎo)作用如卡馬西平、苯巴比妥等，通過影響肝藥酶系統(tǒng)，導(dǎo)致該藥自身或聯(lián)合使用的其他藥物代謝加快、血濃度降低，甚至產(chǎn)生一些特殊毒副作用；具有肝藥酶抑制作用的藥物如氯丙嗪等抑制了藥酶系統(tǒng)，導(dǎo)致其他藥物代謝緩慢，血藥濃度升高。因此，對(duì)監(jiān)測結(jié)果應(yīng)通過多方面的綜合考慮來解釋，調(diào)整給藥方案，并對(duì)調(diào)整方案的效果及時(shí)跟蹤總結(jié)。

3.5 以患者為中心加強(qiáng)與臨床的溝通合作TDM不僅僅是為臨床提供簡單的檢測結(jié)果，重要的是對(duì)檢測結(jié)果進(jìn)行分析研究，提出合理的解釋與建議。更應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)患者的用藥教育，提高患者用藥依從性，促進(jìn)用藥的安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理。同時(shí)也密切了藥師與醫(yī)師的聯(lián)系，使藥師更好地深入臨床發(fā)揮藥學(xué)服務(wù)的作用，對(duì)提高臨床治療水平起到積極的促進(jìn)作用。

[1]李金恒.臨床治療藥物監(jiān)測的方法和應(yīng)用[M].北京:人民衛(wèi)生出版社, 2003:10.

[2]吳萊文.治療藥物監(jiān)測[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1989:201.

[3]孫川,郭桂欣,張軍,等.4例精神藥物治療藥物監(jiān)測典型病例回顧分析[J].中國新藥雜志,2011,20(2):189-190.

[4]曾志剛,任斌,鄧斌,等.244例抗癲癇藥血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析[J].中國藥師,2003,6(8):485-486.

[5]王國俊,葉云,肖順林.影響苯妥英鈉血藥濃度的因素[N].瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1999,22(6):546-547.

[6]Malcom Rowland,Thomas N.Tozer原著，彭彬主譯.臨床藥動(dòng)學(xué)[M].長沙:湖南科學(xué)技術(shù)出版社,1999:51.

Practice and Result Analysis of Therapeutic Drug Monitoring

Lin YuhanXu SuanglinCheng Zichun
(Ningde Hospital,Ningde 352100,China)

ObjectiveTo analyze and evaluate the results of therapeutic drug nonitoring(TDM)data.MethodsThe blood concentrations of 5 drugs were measured by HPLC,analysis and statistics of TDM data were carried out.ResultsAmong all the TDM concentration,only 56.7%was within the therapeutic window.The monitoring value at low,medium and high blood drug level respectively within the scope of clinical symptoms appear,symptom under control,toxic symptom ratio was 90.5%,94.1%and 100%.ConclusionTherapeutic drug monitoring is significant for individual administration in clinical.

Therapeutic drug monitoring;Serum concentration

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.18.023

1672-2779（2012）-18-0035-02

：楊燕平

2012-08-20）