罕見的尿黑酸癥一例

胡 明，郭 濤，李 玲，董艷紅，賈彩云，崔文柱，呂佩源

罕見的尿黑酸癥一例

胡 明，郭 濤，李 玲，董艷紅，賈彩云，崔文柱，呂佩源

尿黑酸癥;臨床特征

尿黑酸癥 (Alcaptonuria)是一種罕見的酪氨酸代謝性常染色體隱性遺傳病。患者尿液暴露于空氣中逐漸變黑，Scribonius于 1584 年首次描述這一現象［1］，1859 年 Boedekerming命名為尿黑酸癥［2］。據報道，本病發生率僅為 1∶250 000［3］，國內文獻中報道極少。通過近期在我院住院的1例尿黑酸癥患者，對本病的發病進程及其特點進行了較詳細的觀察和分析，現報道如下。

1 病例簡介

患者，男，56歲。主因發作性雙眼瞼上抬不能半年入院。患者近半年有情緒不良刺激史及長時間電腦前工作史，雙眼瞼上抬不能多在騎電動車時明顯，自覺雙眼干澀、畏風，間斷伴有頸部向右側扭轉痙攣。

既往史自幼發現尿液呈粉紅色，成年后尿色雖轉為正常，但夜間所排尿液放至次晨后即呈醬油色，內褲常被殘尿染成黑褐色而洗不凈，未予注意和診治。19年前逐漸出現腰痛、右下肢痛，短距離行走后右下肢麻木無力。X線平片示:T12～L1、L1～2椎間隙狹窄，T12～L1軟骨板出現鈣化;按椎管狹窄治療，未能明顯緩解，且癥狀逐漸出現進行性加重之勢。13年前腰痛逐漸加重而致不能獨立行走，需依靠拐杖，行X線平片檢查:諸胸椎軟骨板鈣化，腰椎生理前突消失、變直、輕度左凸;各腰椎間隙明顯變窄，椎體邊緣骨質增生、鈣化，邊緣唇樣變;髖、肩、膝、踝關節未見異常。CT示:腰椎間盤退變及真空樣變，腰椎間盤可見軟骨板鈣化。實驗室檢查:尿黑酸定性試驗陽性。確診為“尿黑酸癥;尿黑酸癥性關節病”。患者8年前行走100～200 m即出現雙下肢痛，4年前因右膝關節反復腫痛加重入院治療。行關節腔穿刺，抽出“黃色液體”。X線平片檢查:雙側膝關節組成骨邊緣可見骨贅形成，關節間隙不等寬，內側較外側窄，關節內側面可見硬化。右膝關節囊可見類圓形高密度影，考慮為雙膝退形性變，右膝游離體 (見圖1)。行右膝關節鏡下手術，送檢破碎軟組織及軟骨組織，滑膜組織、軟骨組織及纖維結締組織中可見褐黃色色素沉積，并見軟骨性游離體。患者關節病變逐漸累及胸椎、腰椎、頸椎、膝關節、肩關節等大關節，均出現退行性改變，典型表現為軟骨板鈣化，患者不能獨立行走，各關節均有疼痛。發病以來，身高減少約10 cm。多年前患者曾出現心率加快，95～120次/min，時有胸悶、氣短癥狀，治療后癥狀有緩解，心率約85次/min，查心臟超聲示:左房室瓣環鈣化。經檢查:(1)神經系統未發現陽性定位體征。全身皮膚及黏膜尚未見色素沉著。尿液暴露于空氣中近2 d逐漸變為淺醬油色 (見圖2)。(2)頸椎MRI示:椎體邊緣均見骨質增生、變尖，椎間隙變窄，退行性變，C3～4、C4～5、C5～6、C6～7、C7～ T1、T1～2、T2～3椎間盤突出，T2～3椎間盤水平雙側黃韌帶明顯增厚，左側為著 (見圖3)。入院診斷:(1)抑郁狀態;(2)尿黑酸癥;(3)尿黑酸癥性關節病。經服用氟哌噻噸美利曲辛 (黛力新)后雙眼瞼下垂及頸部扭轉痙攣癥狀明顯好轉。

家系調查患者父母非近親結婚，也無尿液變色的病史，家族中無類似患者。

2 討論

該患者臨床表現有如下特點:(1)患者頸、胸、腰椎表現為退行性改變的影像學表現，40歲左右開始出現癥狀，且進展迅速;(2)廣泛的椎間盤軟骨板鈣化，椎間隙變窄，真空椎間盤和纖維環鈣化，椎體骨質增生;(3)尿液放置一定時間后變色史，且尿黑酸定性試驗陽性;(4)右膝關節鏡檢查，病理發現滑膜組織、軟骨組織及纖維結締組織中褐黃色色素沉積，并見軟骨性游離體，耳、鞏膜、皮膚尚未見色素沉積;(5)伴有左房室瓣環鈣化，不能除外是尿黑酸癥的并發癥。根據以上特點診斷為尿黑酸癥性關節病無疑。

尿黑酸癥，又稱褐黃病 (Ochronosis)，是一種罕見的酪氨酸代謝性常染色體隱性遺傳病。1996年通過基因的克隆研究揭示尿黑酸癥基因定位于3q 21-23位點［4］。此病出生后即存在，黑酸尿是兒童期惟一特點，該病潛伏期長，約40歲出現癥狀，男性多于女性，男女發病比例約為 2∶1。

本病系先天缺乏尿黑酸氧化酶，使酪氨酸和苯丙氨酸的新陳代謝中間產物尿黑酸不能被進一步氧化分解。90%以上的尿黑酸從尿中排出，其最顯著的臨床特征是新排出之尿液顏色正常，放置久后變為黑色。之后由于老化及腎臟清除尿黑酸能力下降，約在40歲，血中尿黑酸長期增加，沉積于各種結締組織，特別是軟骨，使之顏色變暗，從而引起褐黃病［5］。尿黑酸癥患者，約50%可伴發關節病變，尿黑酸及其氧化產物與結締組織有強親和力，在體內廣泛沉著影響機體結構與功能。常見于透明軟骨、肌腱、軟骨 (如甲狀軟骨、氣管環狀軟骨、肋軟骨、椎間盤、四肢大關節面軟骨)，也有報道沉積于皮膚、鼓膜、心瓣膜、鞏膜、耳鼻部位軟骨、腎臟、胰腺及大血管者［6］。另在角膜及松果體、垂體、甲狀腺、胰島、硬腦膜、側腦室脈絡叢也可有沉積［7］。關節軟骨受累后會變色、變脆，小的破碎軟骨片可以脫落進入關節腔內，并發生骨質增生，最終發生繼發性退行性骨關節病。X線檢查可見脊柱生理曲度消失或過度彎曲，椎體邊緣的骨刺形成，多發椎間隙變窄，椎間盤鈣化，有的還可有肌腱和關節周圍軟組織的鈣化，臨床上稱為褐黃病性關節炎或尿黑酸癥性關節病。

有報道指出腎功能損害時患者將在短期內發生嚴重褐黃變［8］。尸檢及心臟手術資料表明褐黃病可發生有充分臨床表現的主動脈瓣狹窄［9］。Lichtenstein與 James指出其動脈粥樣硬化發病率高于一般人群，心肌梗死是本病常見的致死原因［7］。

本病目前尚無有效的治療方法，有報道大劑量維生素C靜脈滴注可減少尿中尿黑酸水平，但不能阻止關節病的發生［10］。另外一種新藥是尼替西農 (Nitisinone)，可有效減少尿黑酸的生成而用于治療尿黑酸癥［11］，發生褐黃病后則無有效治療方法，目前只能以對癥治療為主，如應用非甾體類抗炎藥 (NSAID)、維生素C和關節內類固醇注射。重度骨關節病變考慮行關節鏡下清創術、滑囊切除術、部分或全部關節成形術［12］。

另外，由于少數黑尿酸癥患者新鮮尿液并非黑色，黑尿現象可在關節病出現前尚不知，故易被誤診為常見的骨關節疾患，對那些有嚴重關節病而診斷不清者應想到此病。

圖1 雙膝退行性改變Figure 1 Both knees'retrogression change

圖2 尿色改變Figure 2 Change of urine color

圖3 頸椎、胸椎的MRI改變Figure 3 MRI of certebrae colli and dorsal vertebra

1 Gaines JJ.The pathology of alkaptonuric ochronosis ［J］.Hum Pathol，1989，20(1):40-46.

2 Gutzmer R，Herbst RA，Kiehl P，et al.Alkaptonuric ochronosis:report of two affected brothers ［J］.J Am Acad Dermatol，1997，37(2):305-307.

3 Keller JM，Macaulay W，Nercessian OA，et al.New developments in ochronosis:review of the literature ［J］.Rheumatol Int，2005，25(2):81-85.

4 Emel E， Karag?z F， Aydin IH， et al.Alkaptonuria with lumbar disc herniation:a report of two cases［J］.Spine，2000，25(14):2141-2144.

5 徐公富.現代風濕病學［M］.北京:人民軍醫出版社，1995:406.

6 Yancovitz M，Anolik R，Pomeranz MK.Alkaptonuria ［J］. DermatolOnline J，2010，16(11):6.

7 Lichtenstein L，Kaplan L.Hereditary ochronosis;pathologic changes observed in two necropsied cases［J］.Am J Pathol，1954，30(1):99-125.

8 Wyre HW.Alkaptonuria with extensive ochronosis ［J］. Arch Dermatol， 1979， 115(4):461-463.

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10 Raaijmaakers M，Steenbrugge F，DierickxC.Ochronosis arthroscopy of a black knee:a case report and review of the literature ［J］.Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2008，16(2):182-184.

11 Tharini G，Ravindran V，Hema N，et al.Alkaptonuria ［J］. Indian J Dermatol，2011，56(2):194-196.

12 Kefeli M，Tomak Y，Can B，et al.Arthroplasty for the treatment of joint degeneration caused by ochronosis in two cases［J］.Acta Orthop Traumatol Turc，2008，42(2):139-144.

R 596

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1007-9572(2012)01-0223-02

050051河北省石家莊市，河北省人民醫院神經內三科 (胡明，李玲，董艷紅，賈彩云，崔文柱，呂佩源);93420部隊(郭濤)

呂佩源，050051河北省石家莊市，河北省人民醫院神經內三科;E-mail:huming626@yahoo.com.cn

2011-09-20;

2011-12-01)

(本文編輯:丁云)