具有免疫抑制作用的中成藥治療IgA腎病的系統評價

劉壯竹，林淑嫻，劉旭生

具有免疫抑制作用的中成藥治療IgA腎病的系統評價

劉壯竹，林淑嫻，劉旭生

目的 評價具有免疫抑制作用的中成藥治療IgA腎病的療效和安全性。方法 檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗中心數據庫，PubMed，EMBASE，中國生物醫學文獻數據庫 (CBM)，中國期刊全文數據庫 (CNKI)，中國維普數據庫 (VIP)和萬方醫學網，中文數據庫檢索時間截止至2011－04－25，外文數據庫檢索時間截止至2011－05－05。對納入文獻進行信息提取和質量評價。結果 共納入研究11個，對象627例，雷公藤多苷、黃葵膠囊在降低IgA腎病患者尿蛋白定量方面可能具有一定療效;火把花根片在降低IgA腎病患者尿蛋白定量、尿紅細胞計數、血肌酐方面均較對照組顯示了一定的優勢;不良反應方面，在單獨使用雷公藤多苷或雷公藤多苷聯合血管緊張素轉換酶抑制劑 (ACEI)/血管緊張素II受體拮抗劑 (ARB)藥物的研究中，主要表現為肝功能異常及女性月經紊亂。黃葵膠囊組個別患者出現腹脹。結論 基于目前僅有的小樣本低質量的臨床隨機對照試驗研究，暫無充分證據支持具有免疫抑制作用的中成藥在IgA腎病治療中推廣應用，需要更多大樣本的隨機雙盲對照試驗進一步驗證。

免疫抑制劑;中成藥;腎小球腎炎，IgA;系統評價

IgA腎病 (IgA nephropathy，IgAN)是一種以IgA或以IgA為主的免疫復合物在腎小球沉積并伴有各種病理損傷的腎小球腎炎，也稱 Berger病 (Berger's disease)［1］，其臨床表現多種多樣，以血尿最為多見，可伴有不同程度的蛋白尿和腎功能受損。IgA腎病患者占腎穿刺患者的37% ～50%［2－3］。有研究發現，在無癥狀供體的移植腎的腎活檢中，16.1%可見系膜區IgA沉著，這提示IgA腎病在人群中的實際發病率可能更高［4］。既往認為IgA腎病預后良好，但現已明確認識到IgA腎病是一個緩慢進展的疾病，15% ～20%的患者將在10年內、30%～40%的患者將在20年內進展為終末期腎病(ESRD)［5］。盡管目前具有免疫抑制作用的中成藥已逐漸被用于IgA腎病的治療，但是關于該類藥物在治療IgA腎病的療效和不良反應尚未明確。本文擬對具有免疫抑制作用的中成藥治療IgA腎病的有效性及安全性進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)研究類型:隨機對照試驗 (RCT)或半隨機對照試驗 (quasi－RCT)及隨機交叉試驗的第一階段研究;(2)研究對象:經腎活檢明確診斷為IgA腎病的患者，性別、年齡、種族不限;(3)干預措施:具有免疫抑制作用的中成藥 (劑量、劑型不限)與其他藥物、安慰劑、空白對照組的比較;具有免疫抑制作用的中成藥 (劑量、劑型不限)與其他藥物聯合使用，與其他藥物、安慰劑、空白對照組的比較;(4)觀察指標:主要指標為病死率和ESRD，次要指標為24 h尿蛋白定量、尿紅細胞計數、血肌酐、肌酐清除率、不良事件。

1.2 檢索方法 中文檢索詞:IgA腎病、Berger病、IgA腎小球腎炎，中西醫、中藥、中醫、雷公藤、火把花根、黃葵膠囊;并運用布爾邏輯詞進行組合，分別檢索中國生物醫學文獻數據庫 (CBM，1976—2011年4月)，中國期刊全文數據庫(CNKI，1979—2011年 4月)，中國維普數據庫 (VIP，1989—2011年4月)，萬方醫學網 (1998—2011年4月)。外文檢索詞:glomerulonephritis IgA，IgA nephropathy，IgAN，IgA glomerulonephritis，Berger's disease，traditional Chinese medicine，Chinese herbal drugs，tcm therapy，integrative medicine，tripterygium wilfordii，huobahua，huangkui;并運用布爾邏輯詞進行組合，分別檢索The Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)，Pubmed(1966—2011年5月)，EMBASE(1980—2011年5月);語種不限;本文未進行手工檢索。

1.3 資料的篩選及提取 將檢索結果分別以題錄的形式下載，導入noteexpress軟件進行保存，排除重復文獻;由2名研究者分別閱讀題目和摘要，對文獻進行初篩，如從題目、摘要無法判斷是否納入該文獻，則暫保留，通過閱讀全文后決定;對符合納入標準的文獻，由2名研究者使用預先制定信息提取表同時獨立提取，如果出現重復發表的文獻，作為同一篇處理，并采用數據齊全的版本;以上過程如出現不一致意見，由兩人討論后決定，如經討論后無法決定，由第三方參與判斷。

1.4 文獻質量評價 由2名研究者采用Cochrane系統評價的偏倚風險評估工具對納入文獻的質量進行評價，對于意見不一致的文獻，由兩人討論后決定，如經討論后無法決定，由第三方參與判斷。評估的內容包括:(1)隨機的分配方法;(2)分配隱藏;(3)盲法 (對病患、醫生實施盲法，對結局評估者實施盲法);(4)不完整資料偏倚;(5)選擇性報告偏倚;(6)其他偏倚。

1.5 統計學方法

1.5.1 療效的評價 二分類資料采用相對危險度 (risk ratios，RR)和95%可信區間 (confidence intervals，CI)表示;連續性資料采用均數差 (MD)及95%CI表示，如單位不一致，采用標準化均數差 (SMD)表示。

1.5.2 異質性的評估 根據研究對象、干預措施、方案設計等多個方面評估各研究的臨床和方法學異質性，在臨床和方法學具有一致性的前提下，通過異質性檢驗，以P值及I2值評估統計學異質性。

1.5.3 數據的合并 當異質性檢驗結果為P＞0.05時，認為多個同類研究具有同質性，采用固定效應模型計算合并統計量;當P≤0.05時，分析異質性的原因，必要時行亞組分析，如經以上處理仍存在異質性，采用隨機效應模型合并效應量。

1.6 不完整資料的處理 觀察是否采用了意向性分析，如文中未說明具體原因，國內作者通過電話聯系、國外作者通過郵件向原文作者索取原始數據。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到中文文獻6 030篇，英文文獻330篇，通過計算機排除重復文獻得到4 326篇;進一步人工閱讀題目、摘要，排除明顯不相關文獻，得到503篇;人工查重，得到311篇;進一步閱讀全文，初步納入符合標準文獻24篇 (均為中文文獻)，通過電話與原文作者聯系，排除非RCT 6篇，7篇僅提到“隨機”字樣，未能聯系原文作者，待排;最終納入研究的文獻共11篇，其中真正的RCT(均為隨機數字表法)5篇，半隨機對照試驗6篇。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 共納入RCT和半RCT 11個，納入研究對象627例，單個研究樣本量為15～84例不等;發表時間為2001—2010年;根據干預措施的不同，可分為雷公藤組、黃葵膠囊組、火把花根片組。診斷標準:7篇文獻提及患者均為腎活檢確診，1篇文獻按照文獻標準、1篇文獻按照內科實用診療規范的標準，2篇文獻未提及明確的診斷標準;中醫證型:2篇文獻明確說明了納入病例的中醫證型，余文獻未報道。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的質量評價 采用RevMan軟件的文獻質量評估工具對納入研究進行偏倚風險的評估 (見圖2、3)。 (1)隨機方法:納入的11篇研究均提及“隨機”字樣，通過電話與原文作者聯系并確認，其中有5篇文獻采用了隨機數字表法，其余6篇文獻均為半RCT(根據就診順序或住院順序入組)。(2)隱蔽分組:所有納入研究均未提及隱蔽分組的相關信息，電話聯系作者證實均未實施。(3)盲法:所有納入的研究均未使用盲法。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart showing number of studies identified by searches，reports excluded and number of studies included

圖2 總體文獻偏倚風險的評估Figure 2 Risk of bias graph

表1 納入研究的基本特征Table 1 Characteristics of included studies

圖3 獨立文獻偏倚風險的評估Figure 3 Risk of bias summary

2.4 療效評價 各研究對結局指標的選擇不完全一致，且臨床異質性較大，故不行Meta分析，逐一對擬定的結局指標進行評價。

2.4.1 病死率和ESRD發生率 納入的11篇文獻中，均未報道患者病死率及ESRD發生率的數據，故不能得出具有免疫抑制作用的中成藥對病死率及ESRD發生率的影響的結果。

2.4.2 尿蛋白定量 納入的11項研究均聲稱進行了尿蛋白定量檢查，其中1項僅提供了治療后數據，3項僅作為療效評價的指標，未給出具體數據，僅7項研究提供了具體的治療前后的尿蛋白定量數據。雷公藤組 (見圖4):共有5篇文獻給出了具體的研究數據。祁愛蓉等［6］、李明旭等［11］(雷公藤與苯那普利)2篇文獻結果治療組與對照組差異無統計學意義 (P＞0.05);周學華等［10］、李明旭等［11］(雷公藤與潑尼松 and CTX)報道治療組與對照組差異有統計學意義 (P＜0.05);陳英等［7］、郭永兵等［12］2篇文獻報道的治療結果差異有統計學意義 (P＜0.01);黃葵膠囊組 (見圖5):王麗萍等［15］報道兩組間差異無統計學意義 (P＞0.05);火把花根片組 (見圖6):伍新林等［13］報道兩組間差異有統計學意義 (P＜0.05)。

2.4.3 尿紅細胞計數 納入的11篇文獻中，有2篇文獻報道了尿紅細胞計數的數據;雷公藤組 (見圖7):祁愛蓉等［6］報道治療組與對照組比較差異無統計學意義 (P＞0.05);火把花根片組 (見圖8):伍新林等［13］報道兩組間差異有統計學意義 (P＜0.05)。

2.4.4 血肌酐 納入的11篇文獻中，共有10篇文獻聲稱進行了血肌酐檢查，其中1篇文獻僅提供了治療后數據，4篇文獻僅作為療效評價的指標，未給出具體數據，共6篇文獻給出了治療前后血肌酐的具體值。雷公藤組 (見圖9):共有3篇文獻給出了具體的研究數據。祁愛蓉等［6］、陳英等［7］2篇文獻報道治療組與對照組比較差異無統計學 (P＞0.05);郭永兵等［14］報道的治療結果間差異有統計學意義 (P＜0.05);黃葵膠囊組 (見圖10):王麗萍等［15］、楊柳等［14］2篇文獻報道兩組間差異無統計學意義 (P＞0.05);火把花根片組 (見圖11):伍新林等［13］報道兩組間差異有統計學意義 (P＜0.05)。

2.4.5 肌酐清除率 納入的11篇文獻中，共有2篇文獻聲稱進行了肌酐清除率檢查，其中1篇僅提供了治療后數據，1篇給出了治療前后具體的數據。雷公藤組 (見圖12):楊福燕等［9］報道兩組間差異無統計學意義 (P＞0.05);火把花根片(見圖13):伍新林等［13］報道兩組間差異有統計學意義 (P＜0.05)。

2.4.6 不良事件 在納入的11篇文獻中，有4篇文獻未報道不良反應;2篇文獻未報道不良反應來源于治療組或者對照組;雷公藤組的不良反應包括:與激素聯合使用可出現白細胞減少、感染、丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)異常、骨痛、滿月臉、向心性肥胖、皮膚紫紋、視力減退、惡心嘔吐、痤瘡等;雷公藤尚可引起月經推遲、紊亂;黃葵膠囊研究中，有1篇文獻報道少許患者服藥后出現腹脹，另1篇文獻未發現;火把花根片與免疫調節劑合并使用后，同樣可能發生向心性肥胖、痤瘡、胃腸不適、繼發細菌或病毒感染、白細胞下降等副作用。

圖4 尿蛋白定量 (雷公藤與其他藥物)Figure 4 Outcome of proteinuria:Tripterygium wilfordii versus others

圖5 尿蛋白定量 (黃葵膠囊與其他藥物)Figure 5 Outcome of proteinuria:Huangkui capsule versus others

圖6 尿蛋白定量 (火把花根片與其他藥物)Figure 6 Outcome of proteinuria:Huobahuagen tablet versus others

圖7 尿紅細胞計數 (雷公藤與其他藥物)Figure 7 Outcome of haematuria:Tripterygium wilfordii versus others

圖8 尿紅細胞計數 (火把花根片與其他藥物)Figure 8 Outcome of haematuria:Huobahuagen tablet versus others

圖9 血肌酐 (雷公藤與其他藥物)Figure 9 Outcome of serum creatinine:Tripterygium wilfordii versus others

圖10 血肌酐 (黃葵膠囊與其他藥物)Figure 10 Outcome of serum creatinine:Huangkui capsule versus others

圖11 血肌酐 (火把花根片與其他藥物)Figure 11 Outcome of serum creatinine:Huobahuagen tablet versus others

圖12 肌酐清除率 (雷公藤與其他藥物)Figure 12 Outcome of creatinine clearance:Tripterygium wilfordii versus others

圖13 肌酐清除率 (火把花根片與其他藥物)Figure 13 Outcome of creatinine clearance:Huobahuagen tablet versus others

3 討論

基于目前少量的RCT研究，雷公藤多苷、黃葵膠囊在降低IgA腎病患者尿蛋白定量方面可能具有一定療效，但尚無證據表明兩者在降低血肌酐、尿紅細胞計數方面較對照組具有優勢;火把花根片在降低IgA腎病患者尿蛋白定量、尿紅細胞計數、血肌酐方面均較對照組顯示了一定的優勢;在不良反應方面，在單獨使用雷公藤多苷或雷公藤多苷聯合血管緊張素轉換酶抑制劑 (ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (ARB)藥物的研究中，出現的不良反應暫無證據支持與雷公藤多苷相關。綜合考慮，基于以下原因，筆者認為目前尚缺乏足夠的證據充分肯定該類藥物在IgA腎病的臨床療效。

3.1 方法學質量 納入文獻的方法學設計大多存在一定的缺陷，6篇文獻未提及具體的隨機方法，經電話確認后，均為半隨機試驗設計;另外，納入的11篇文獻均未采用隱蔽分組、盲法。以上3個方面可能直接增加研究的選擇性偏倚、實施偏倚和測量性偏倚，容易造成陽性結局和夸大療效。

3.2 研究的數量和異質性 納入的研究臨床異質性較大，包括干預措施、療程、病情輕重、結局指標等，導致最終無法將納入的文獻進行Meta分析，且基于目前僅有的少數研究，為避免樣本量小而造成偶然性大而得出錯誤結果，不對納入的文獻進行亞組分析。

3.3 研究人群 盡管納入的人群均為IgA腎病患者，但在人群的納入標準上，研究之間也存在較大差異，有的研究根據尿蛋白定量決定是否納入，有的則是根據病理活檢的分級決定，盡管從目前來看，大多數研究均選擇較重的類型 (尿蛋白＞0.5 g/24 h，Lee分級≥3級)，但在適用人群方面尚無明確的界定。

3.4 干預措施方面 大多數納入研究在對照組或者試驗組均采用多聯用藥，常見的有糖皮質激素、ACEI、ARB，雖然與各自對照組相比，得到的結果均為研究藥物的凈效應，但給Meta分析造成了難度;而在應用中成藥上，大多未體現中醫辨證用藥的思想，僅有1篇應用黃葵膠囊的研究在納入研究對象時確定為濕熱證，其余均未說明;病證不符可能不利于藥物療效的發揮，甚至可能對患者產生不利的影響。

3.5 結局的評價 所有的研究均未提及誰負責測量結局指標;有3篇文獻僅單獨提供了有效率作為結局評價指標，未給出具體研究數據，這增加了考究研究真實性的難度;另外，關于主要指標，如病死率、ESRD發生率等，所有研究均未提及，考慮到IgA腎病一般病程較長，且在入組時大多數研究人群的肌酐在正常范圍之內，在數月至1年的研究時間中，可能難以觀察到結局指標的出現，但其重要性不容忽視。另外，有4項研究未提及不良反應，反映出研究者對藥物不良反應的關注不夠。

3.6 發表偏倚 由于研究數量的局限性，我們不行漏斗圖來評估發表的偏倚。所有的納入文獻均為中文文獻，且均為已發表的文獻，陽性結果易于發表，再加上本文未進行手工檢索，由此存在陰性結局漏檢的可能，不排除存在發表偏倚的可能。

綜上，中成藥在治療IgA腎病，尤其在降低尿蛋白方面可能有著一定的療效，然而，暫無充分證據支持其在IgA腎病治療中的推廣應用。在臨床研究方面，為進一步評估具有免疫抑制作用的中成藥治療IgA腎病的療效，需要更多大樣本的隨機雙盲對照設計的高質量研究，在今后的研究設計中，以下幾個方面需要引起注意:隨機及分配隱藏的實施、盲法的使用、結局指標及評價標準應事先給予嚴格定義;藥物劑型、劑量和療程應當詳細描述;不良反應的報道;此外，在IgA腎病的治療中，還應注意長期的隨訪以評估藥物的遠期療效。

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R 692.31

A

1007－9572(2012)01－0134－05

510405廣東省廣州市，廣州中醫藥大學第二臨床醫學院 (劉壯竹，林淑嫻);廣東省中醫院腎病科 (劉旭生)

劉旭生，510120廣東省廣州市，廣東省中醫院腎病科;E－mail:liuxu801@126.com

2011－09－13;

2011－12－10)

(本文編輯:王俊懿)