慢性阻塞性肺疾病患者vWF、AT-Ⅲ、Fbg、D-Dimer改變的臨床研究

梁胡貞 肖竻揚 范昭豪

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以氣流受限為特征的一類疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，與肺臟對吸入煙草煙霧等有害氣體或顆粒的異常炎癥反應有關，嚴重影響患者的勞動能力及生活質量。其發病率、致殘率和病死率高。據有關研究顯示，我國部分地區成年人群COPD患病率占40歲以上人群的8.2%[1]，居我國疾病負擔的首位。本研究通過對COPD患病研究組及健康對照組血漿凝血、纖溶系統相關指標的檢測分析，探討該疾病的發病機制及其相關指標檢測的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2009年5月-2011年11月在筆者所在醫院就診被診斷為COPD患者71例，設為研究組，其中男45例，女26例，年齡37~82歲，平均60.8歲，符合COPD診療指南診斷標準[1]。健康對照組68例，為本院體檢中心健康體檢人員，其中男43例，女25例，年齡40~81歲，平均61.3歲。所有研究對象均排除血液系統及其他可能引起的凝血、纖溶功能異常的疾病。兩組年齡、性別等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有實驗對象抽取3 ml靜脈血，用0.109 mol/L枸椽酸鈉按1:9抗凝，采血后30 min內，以3000 r/min離心15 min分離血漿，并于4 h內完成vWF、AT-Ⅲ、Fbg、D-Dimer檢測；儀器采用法國STA Compact全自動凝血儀，及相應的配套試劑和質控品，其中vWF、D-Dimer采用免疫比濁法檢測，AT-Ⅲ采用發色底物法檢測，Fbg采用凝固法檢測，具體操作嚴格按儀器、試劑盒說明書進行。

1.3 統計學處理 實驗數據采用Minitab 15統計學軟件進行分析，計量資料以(s)表示，方差分析后兩均數比較用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

研究組與健康對照組比較，vWF升高，差異有統計學意義(P<0.01)；AT-Ⅲ下降，差異有統計學意義(P<0.01)；Fbg、D-Dimer升高，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 研究組患者血漿vWF、AT-Ⅲ、Fbg、D-Dimer與健康對照組比較

3 討論

肺是富含內皮細胞(endothelial cell，EC)的器官，血管內皮細胞(vascular endothelial cell，VEC)是連續被覆在全身血管內膜的一層細胞群，血管內皮是心血管內分泌“器官”，代謝十分活躍，功能極其復雜，VEC功能的改變可引起一系列的病理生理過程。在COPD發病過程中，各種有害慢性刺激物作用于肺部，使肺部出現異常炎癥反應，可累及氣道、肺實質和肺血管，反復的炎癥反應使VEC受損和激活[1]。也有研究顯示[2]，COPD患者在血、尿、氣道及呼出的氣體中氧化應激的標記物增多，這說明其氧化過程增多，氧化應激在COPD的發病機理中起重要作用，氧化應激過程中產生的過量活性氧自由基可直接損傷血管內皮細胞。vWF是由血管內皮細胞及骨骼巨核細胞合成和分泌，具有粘附功能和抗凝作用的一種多聚體糖蛋白，其中內皮細胞是血漿vWF合成的主要場所。vWF在血漿中與VIII因子結合，是因子VIII在循環中的載體。vWF有血小板膜糖蛋白Ib、IIb/IIIa肝素和膠原結合位點，是血小板粘附于受損血管壁不可缺少的蛋白。當內皮細胞損傷時，vWF釋放增多，它首先與膠原蛋白結合，導致vWF變構，然后血小板糖蛋白與變構的vWF結合，引起血小板活化、粘附、聚集和血栓形成。vWF雖然不直接參與凝血過程，但其升高時表明已有血栓形成，因此血漿vWF水平可作為血管內皮功能受損的特異性標志物[3]。在本研究中，COPD患者血漿中vWF含量較健康對照組顯著升高(P<0.01)，表明COPD患者存在血管內皮細胞受損，vWF釋放增多，以及內皮下膠原暴露，組織因子釋放增多，內源凝血途徑因此被激活，血管內形成廣泛的微小血栓。

機體內存在著功能對立的凝血系統和抗凝血系統，通過機體生理調節保持動態平衡，維持人體血液在血管中不斷流動[4]。抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ， AT-Ⅲ)主要由肝臟合成的肝素依賴性抗凝血酶蛋白，是血漿生理性抑制物中最重要的抗凝物質，占人體總抗凝能力的75%，AT-Ⅲ是凝血酶及因子XIIa、XIa、IXa、Xa等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑。它與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結合，形成AT-Ⅲ凝血酶復合物而使酶滅活，肝素可加速這一反應達千倍以上，AT-Ⅲ是保持機體血液流動狀態的重要因素。AT-Ⅲ合成下降或消耗增多均可導致其活性降低，使凝血-抗凝血制約關系失衡，將增加患者血栓形成的風險，因此低活性水平的抗凝血酶可作為血栓性疾病高風險的預測指標。COPD患者伴有嚴重的肺部感染時可致肺呼吸面積明顯減少，血液氣體交換功能障礙，從而造成通氣/血流比值失調、缺氧和CO2潴留，動靜脈分流增加而引起低氧血癥及高碳酸血癥，機體組織缺氧和高碳酸血癥可引起肝臟功能損害[5]。在本研究中，研究組血漿AT-Ⅲ活性較健康對照組顯著下降(P<0.01)，表明患者因肝臟功能受損導致抗凝血酶合成、釋放減少；反復炎癥及血管內皮細胞受損致組織壞死，凝血系統被激活過程中伴隨的大量凝血因子被激活而引起AT-Ⅲ消耗增加，使抗凝血酶的活性降低，將導致凝血－抗凝血制約關系失衡，將增加患者血栓形成的風險。

纖維蛋白原(Fbg)是一種主要由肝臟合成的急性時相反應蛋白，是凝血酶作用的底物參與凝血機制，是血栓形成的重要因素，Fbg對凝血、血流變、血小板聚集性及血管內皮細胞和平滑肌細胞都有較大的影響，它能增加血液黏稠度，并通過影響血小板的特殊受體而增加血小板的聚集性[6]。Dahl等[7]報道纖維蛋白原增高合并肺功能減退增加COPD患者的住院率，是患者住院的獨立危險因素。Fbg可作為判斷血栓前狀態、肺組織損傷、氣道進行性炎癥反應的指標。在本研究中，COPD患者Fbg 較健康對照組顯著升高(P<0.01)，分析其升高原因：COPD在炎癥反應時，活化的中性粒細胞、單核細胞等釋放出細胞因子TNFα、IL1、IL6等刺激肝臟合成和分泌Fbg增多，使血液粘度增加、流動性降低，呈高凝、持續的微小血栓狀態。

D-二聚體(D-Dimer)是纖維蛋白單體經活化因子XⅢ交聯后，再經纖溶酶水解所產生的一種特異性降解產物，為纖維蛋白降解產物中的最小片段，是凝血和纖溶過程的最終產物，其含量的變化可作為體內高凝狀態和繼發纖溶的特異標志[8]。在本研究中，D-二聚體較健康對照組顯著升高(P<0.01)，由于長期的高凝狀態使Fbg降解成D-二聚體產物等增多，內皮細胞的損傷也使組織纖溶因子合成增加；肝功能受損時可使纖溶酶抑制物合成減少，同時肝臟的清除能力下降，使D-二聚體水平升高，導致血液中高凝、持續微小血栓狀態和繼發纖溶同時存在，凝血/纖溶平衡紊亂。

綜上所述，正常人體血液中的凝血因素與抗凝因素保持平衡狀態，當狀態失衡可出現血栓或出血傾向。COPD患者血管內廣泛的持續微血栓形成和繼發纖溶亢進，使血流對血管壁的壓應力和切應力發生顯著變化，這些原因均可引起肺局部血流量下降，肺循環阻力升高，通氣血流比例失調，反復加重了缺氧和肺血管收縮，使患者逐漸出現肺動脈高壓、肺心病等嚴重并發癥，各臟器因供血量下降、灌注不足而受損，加重病情，嚴重影響預后。因此，凝血/纖溶狀態與COPD的病情進展、預后密切相關。高飛等[9]研究也表明，凝血功能障礙和纖溶亢進與腦梗塞、糖尿病、腎病、高血壓、急性呼吸窘迫綜合癥、慢性炎癥、妊娠并發癥等多種疾病的發生、病情進展密切相關。

總之，COPD患者血液系統呈高凝、持續微小血栓和繼發纖溶亢進狀態，極易發生各種并發癥，應密切監測凝血/纖溶指標，準確判斷病情。在治療COPD過程中，除了控制感染外，還應進行吸氧，糾正體內缺氧、高碳酸血癥狀況，可有效地改善血管內皮細胞功能、肝腎等臟器功能；適當的抗凝治療，糾正血液高凝和繼發纖溶狀態，減少并發癥，緩解病情，改善預后，提高生存質量。

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