拉米夫定聯合復方鱉甲軟肝片對乙型肝炎患者細胞因子及纖維化指標的影響

李學全

抗肝纖維化是治療慢性乙型肝炎(CHB)的重點和關鍵。我們采用拉米夫定聯合復方鱉甲軟肝片治療CHB 34例，觀察其對CHB患者細胞因子和肝纖維化指標的影響，并與單純拉米夫定治療的34例進行同期對比觀察，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年12月至2009年12月在我院門診和病房觀察的CHB患者68例，隨機分為治療組和對照組，每組34例;符合2000年西安會議修訂的病毒性肝炎的診斷標準［1］。治療組:男22例，女12例;年齡26～60歲，平均年齡(40±12)歲;病程 3～15年，平均(7.5±1.1)年。對照組:男23例，女11例;年齡27～62歲，平均年齡(41±11)歲;病程4～17年，平均(7.8±1.2)年。入選患者HBV DNA均為陽性，并經相關檢查排除自身免疫性肝病、脂肪性肝病、藥物性肝炎及丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)等其他嗜肝病毒感染;排除近半年內使用過抗病毒及免疫調節藥物的患者。2組一般資料具有均衡性。

1.2 治療方法 治療組應用拉米夫定(葛蘭素史克制藥有限公司)100 mg/d，口服，同時使用復方鱉甲軟肝片(內蒙古福瑞制藥有限責任公司生產)，3次/d，4片/次。對照組服用拉米夫定100 mg/d，2組療程均為12個月。

1.3 觀察指標 治療前后采集清晨空腹靜脈血，分離血清，置于－70℃冰箱中保存備用。常規檢測肝功能丙氨酸轉氨酶(ALT)、乙肝五項指標、HBV-DNA;血清細胞因子白介素1(IL-1)、轉化生長因子-β1(TGF-β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)采用酶聯免疫吸附(ELISA)法測定，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。血清肝纖維化指標透明質酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(ⅣC)檢測采用放射免疫法測定，試劑盒購自上海海軍醫學研究所。檢測時均按試劑盒說明操作。

1.4 統計學分析應用SPSS 12.0統計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后血清學指標改變比較 2組ALT復常率、HBeAg/HBeAb血清轉換率及HBV-DNA陰轉率的差異有統計學意義(P ＜0.05)。見表1。

表1 2組治療后血清學指標改變比較 n=34，例(%)

2.2 2組治療前后血清細胞因子變化比較 與治療前比較，2 組IL-1、TGF-β1、TNF-α 水平均明顯降低(P ＜0.05)，治療后治療組血清中IL-1、TGF-β1、TNF-α等細胞因子比對照組降低更明顯(P ＜0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清細胞因子水平比較 n=34，ng/ml，

表2 2組治療前后血清細胞因子水平比較 n=34，ng/ml，

注:與治療前比較，*P ＜0.01;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 IL-1 TGF-β1 TNF-α治療組治療前 302±95 285±51 187±36治療后 197±69*# 170±40*# 82±30*#對照組治療前 311±90 284±53 180±38治療后 265±78* 212±52* 128±42*

2.3 2組治療前后血清纖維化指標變化比較 與治療前比較，2組肝纖維化指標HA、LN、PCⅢ、ⅣC均明顯降低(P ＜0.05)，治療后治療組血清中HA、LN、PCⅢ、ⅣC指標比對照組降低更明顯(P ＜0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清肝纖維化指標比較 n=34，ng/ml，

表3 2組治療前后血清肝纖維化指標比較 n=34，ng/ml，

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 HA LN PCⅢ ⅣC治療組治療前 398±125 403±56 356±33 359±64治療后 127±65*# 171±35*# 132±34*# 130±33*#對照組治療前 403±117 398±64 327±41 340±74治療后 287±70* 299±44* 278±43* 269±36*

3 討論

我國肝纖維化多見于CHB，而且肝纖維化及早期肝硬化是可逆的。因此，防止肝纖維化并延緩其發展，對改善慢性肝病患者的預后意義重大。肝纖維化主要是在某些病理狀態下，早期由各種因素造成組織細胞的損傷和炎癥，隨著損傷的持續和炎癥的慢性化以及多種細胞及細胞因子、自由基之間的相互作用，最終導致肝內細胞外基質(ECM)合成與降解失衡，表現為大量ECM的沉積，形成肝臟的纖維化。CHB病毒的持續存在使患者體內的細胞因子網絡調節失常，由免疫細胞合成、分泌的TNF-α、IL-1和TGF-β1等細胞因子在肝纖維化發生發展過程中起重要作用［2］。

拉米夫定對DNA多聚酶的結合和抑制作用較強，能有效地抑制HBV復制，降低肝臟星形細胞的活動及肝內膠原合成酶的活性，對肝硬化早期有一定逆轉作用［3］。其具有抗病毒能力強、價格低廉等優點，是我國目前使用最多的核苷類藥物。但也存在停藥后易復發、發生病毒變異及耐藥、抗纖維作用可能有限等缺點［4］。復方鱉甲軟肝片是被證實有效緩解肝纖維化及早期肝硬化進展的中成藥，由鱉甲、赤芍、冬蟲夏草、三七、紫河車、連翹、當歸、莪術、黨參、黃芪等中藥組成。動物實驗證實，該藥對肝纖維化早期有明顯阻斷作用，并有抑制肝星狀細胞增殖和轉化之功能，可減少膠原蛋白合成，降低膠原蛋白在Disse腔內過量沉積，溶解和吸收已形成的肝纖維化。目前，國內很多肝病專家、學者應用復方鱉甲軟肝片治療肝硬化的過程中，都證實復方鱉甲軟肝片具有抗肝纖維化的作用，且臨床使用未見明顯不良反應［5，6］。

本研究顯示，將復方鱉甲軟肝片聯合阿得福韋酯治療CHB纖維化患者，對照組與治療組在治療前后的ALT復常率、HBeAg/HBeAb血清轉換率、HBV-DNA陰轉率的比較差異有統計學意義(P＜0.05)，說明聯合治療能顯著抑制HBV復制，控制病毒血癥的同時能更加有效地改善肝功能。血清細胞因子TNF-α、IL-1和 TGF-β1 及纖維化指標 HA、LN、PCⅢ、ⅣC 的變化是與肝臟纖維化的程度密切相關，動態觀察治療前后2組血清細胞因子及纖維化指標的變化，發現治療組的細胞因子及肝纖維化指標降低明顯(P＜0.05)，顯示出復方鰲甲軟肝片聯合拉米夫定肯定的抗纖維化療效，阻斷和治療CHB肝纖維化，具有良好的預防及改善作用。

1 中華醫學會傳染病和寄生蟲學分會，肝病學分會.病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志，2000，8:324-329.

2 Wynn TA.Cellular and molecular mechanisms of fibrosis.J Pathol，2008，214:199-210.

3 Bourlière M，Kahloun A，Gascou-Tessonnier G.Analogs and fibrosis regression in hepatitis B.Gastroenterol Clin Biol，2009，33:923-929.

4 Valery K，Monica Y，Ross A，et al.Senescence of activated stellate cells limits liver fibrosis.Cell，2008，134:657-667.

5 錢靜，段毅力，劉秀英.復方鱉甲軟肝片聯合核苷類藥治療慢性乙肝對肝纖維化影響的臨床研究.胃腸病學和肝病學雜志，2009，18:165-166.

6 陸寧，徐園，程偉妮.阿德福韋酯聯合復方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎肝纖維化臨床觀察.中西醫結合肝病雜志，2010，20:209-211.