氟尿嘧啶緩釋植入劑治療卵巢惡性腫瘤近期療效觀察

魯景元 韓克

近年來(lái)卵巢惡性腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，由于至今仍缺乏有效的早期診斷方法，其總體5年生存率無(wú)明顯提高，長(zhǎng)年徘徊在25%～30%［1］。2005年全美估計(jì)有22220 例新發(fā)卵巢惡性腫瘤病例，其中約有16210 例死亡［1］。5-氟尿嘧啶(5-Fu)的固體緩釋植入劑正逐步得到廣大臨床工作者認(rèn)可，在胃腸道腫瘤、肺癌、乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤、頭頸癌等的治療中均有應(yīng)用［2－6］。術(shù)中即時(shí)植入 5-Fu緩釋植入劑對(duì)于胃腸道腫瘤［7］、乳腺癌［8］等的安全性及近期療效，已有一定數(shù)量的文獻(xiàn)報(bào)道，但關(guān)于卵巢惡性腫瘤緩釋植入藥物治療的相關(guān)報(bào)道不多。本文旨在初步觀察及總結(jié)5-Fu緩釋植入劑治療卵巢惡性腫瘤的近期療效，為臨床應(yīng)用提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2005年1月至2009年10月鼓樓醫(yī)院婦科病區(qū)收治的原發(fā)性卵巢惡性腫瘤初治患者為研究對(duì)象。觀察起始時(shí)間為各例患者術(shù)后第1天，截止時(shí)間為2010年10月31日。去除其中失訪病例，94例均經(jīng)術(shù)中快速冰凍組織病理檢查及術(shù)后常規(guī)病理檢查證實(shí)為原發(fā)性卵巢惡性腫瘤。按初次入院日期分治療組(2006年9月至2009年10月)和對(duì)照組(2005年1月至2008年8月)。治療組:49例，手術(shù)治療結(jié)合術(shù)畢即時(shí)5-Fu緩釋植入劑組織間植入，術(shù)后28 d接受常規(guī)化療，年齡34～71歲，平均年齡(58±6)歲;對(duì)照組:45例，手術(shù)治療，術(shù)后2周開(kāi)始常規(guī)化療，年齡35～74歲，平均年齡(56±7)歲。2組一般資料有均衡性。入組病例的腫瘤臨床分期采用FIGO，2000 分期標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表1、2。

1.2 方法 患者入院后均行血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、X線胸片、婦科超聲等常規(guī)系統(tǒng)檢查以排除手術(shù)禁忌，手術(shù)前常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備。早期患者(FIGO分期Ⅰ期、Ⅱ期)接受廣泛全子宮加雙附件切除和(或)盆腔淋巴結(jié)清掃;晚期患者(FIGO分期Ⅲ期、Ⅳ期)接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。治療組釋植入劑及其植入方法:所用5-Fu緩釋植入劑(中人氟安)系蕪湖中人藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，為圓柱型白色固體顆粒(0.8 mm×4.0 mm)，規(guī)格100mg/支。在常規(guī)廣泛全子宮加雙附件切除和(或)盆腔淋巴結(jié)清掃/腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后，將5-Fu緩釋植入劑600mg植入到腹腔內(nèi)可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的區(qū)域。植入部位:癌床剝離面、雙髂動(dòng)脈旁淋巴結(jié)處、游離盆腔內(nèi)、游離腹腔內(nèi)及大網(wǎng)膜等處。術(shù)后留置腹腔內(nèi)引流管3～7 d(術(shù)后夾閉48 h后放開(kāi)引流，若無(wú)需行其他化療藥物腹腔灌注，則1～2 d后拔除引流;若行腹腔灌注，則灌注后再次夾閉48 h放開(kāi)引流，1～2 d后再拔除)。對(duì)照組術(shù)畢直接關(guān)腹不植入藥物。治療組患者在術(shù)后28 d開(kāi)始第一次化療，對(duì)照組術(shù)后14 d開(kāi)始第1次化療。術(shù)后化療根據(jù)不同病理分型采用TP方案(紫杉醇+順鉑)、VBP方案(長(zhǎng)春新堿+博萊霉素+順鉑)或CAP方案(順鉑+環(huán)磷酰胺+阿霉素)等常規(guī)一線化療方案。2組均在第1次化療后間隔21 d行后續(xù)化療，不少于6次。

表1 研究對(duì)象臨床病理類型

表2 入組病例臨床分期 例

1.3 近期療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)

1.3.1 近期(12月內(nèi))影像學(xué)檢查結(jié)果比較:通過(guò)盆腔超聲檢查、CT或MRI檢查等影像學(xué)檢查手段評(píng)價(jià)近期復(fù)發(fā)情況，比較2組間差別。由專業(yè)婦產(chǎn)科超聲醫(yī)師對(duì)所有患者術(shù)后化療期間每21天左右，即每次入院化療開(kāi)始前，進(jìn)行盆腔超聲檢查(術(shù)后第1次檢查則為術(shù)后第1次化療開(kāi)始前，治療組為術(shù)后28 d左右，對(duì)照組為術(shù)后14 d左右)。化療結(jié)束且病情穩(wěn)定患者，則每2個(gè)月門診復(fù)查盆腔超聲。盆腔內(nèi)出現(xiàn)異常占位為陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，若超聲有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)則及時(shí)行CT(或MRI)檢查，否則分別在術(shù)后第1次化療前、完成2次化療和6次化療后的第3周行CT(或MRI)檢查，療程＞6次者，最后1周期化療結(jié)束后3周再加行1次CT(或MRI)檢查，此后約每半年復(fù)查CT(或MRI)1次，取2組12個(gè)月以內(nèi)影像學(xué)資料加以評(píng)價(jià)，比較2組間近期療效差異。

1.3.2 血CA125、血清甲胎蛋白(AFP)水平比較:在卵巢癌各項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)中，CA125最為敏感，有報(bào)道81.0%的卵巢癌CA125為陽(yáng)性，其陽(yáng)性率和檢測(cè)值均明顯高于卵巢良性病變［9］。故所有患者術(shù)后每次化療開(kāi)始前抽取外周血測(cè)血CA125值，將35 U/ml作為臨界值，取12月內(nèi)檢驗(yàn)結(jié)果作為指標(biāo)比較并了解近期腫瘤標(biāo)志物變化情況。

1.3.3 療效評(píng)價(jià):94例患者中，術(shù)后化療前第一次影像學(xué)檢查(CT或MRI)證實(shí)有瘤灶殘余，且一般狀況尚可，KPS評(píng)分≥50分，估計(jì)生存期半年以上者有57例，治療組31例，對(duì)照組26例。比較57例患者中治療組與對(duì)照組術(shù)后化療近期療效差別。每完成兩周期化療后評(píng)價(jià)療效，評(píng)價(jià)在完成化療后第3周進(jìn)行，4周后復(fù)核。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按歐洲癌癥研究與治療協(xié)會(huì)(EORTC)、美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)及加拿大國(guó)立癌癥研究所(NCIC)所提出的抗腫瘤藥對(duì)實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定新標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST 1.1 版)。該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定:完全緩解(CR)指可見(jiàn)的病變完全消失，超過(guò)1個(gè)月;部分緩解(PR)指靶病灶的最長(zhǎng)徑總和縮小30%和30%以上超過(guò)1個(gè)月，最多選5個(gè)病灶;穩(wěn)定(SD)指靶病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD;進(jìn)展(PD)指靶病灶長(zhǎng)徑總和增加20%以上，并且其絕對(duì)值增加超過(guò)5 mm，出現(xiàn)新病變也視為PD。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用PASW Statistics 18統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期(12個(gè)月內(nèi))影像學(xué)檢查結(jié)果比較 術(shù)后6周2組均無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展影像學(xué)證據(jù)。術(shù)后6周～12個(gè)月共發(fā)現(xiàn)盆腔內(nèi)新發(fā)病灶或原有病灶增大者16例，其中治療組5例，對(duì)照組11例。16例中有13例(治療組3例、對(duì)照組10例)結(jié)合出現(xiàn)腹脹，腹部不適等臨床癥狀，加之血CA125異常增高考慮為近期復(fù)發(fā);另有3例患者(治療組2例、對(duì)照組1例)，盆腔內(nèi)瘤灶較前雖有所增大，但瘤灶長(zhǎng)徑之和增加小于20%，且3例患者近期(12個(gè)月內(nèi))一般狀況均良好，超聲檢查提示周邊無(wú)明顯血流信號(hào)，未探及盆腔積液，CA125值正常，故未納入近期復(fù)發(fā)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)內(nèi)。

2.2 2組血CA125檢查結(jié)果比較 術(shù)后6周2組血CA125值較術(shù)前均有不同程度下降，隨訪6周～12月發(fā)現(xiàn)血CA125高于正常并呈進(jìn)行性上升趨勢(shì)者為19例，治療組6例，對(duì)照組13例。19例中有13例(治療組3例、對(duì)照組10例)結(jié)合出現(xiàn)腹脹，腹部不適等臨床癥狀，加之影像學(xué)有復(fù)發(fā)進(jìn)展證據(jù)考慮為復(fù)發(fā);2組發(fā)生率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.602，P＜0.05)。其余6例(治療組、對(duì)照組各3例)無(wú)腹脹，腹部不適等臨床癥狀，且經(jīng)盆腔B超、CT影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展證據(jù)，統(tǒng)計(jì)時(shí)亦不納入近期復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)內(nèi)。見(jiàn)表3。

表3 術(shù)后近期(12月內(nèi))進(jìn)展復(fù)發(fā)情況 例

2.3 2組療效比較 術(shù)后第1次行CT或MRI檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)有瘤灶或淋巴轉(zhuǎn)移灶殘余者57例，均完成化療≥6個(gè)周期，無(wú)失訪病例。57例患者中治療組共31例，其中CR 13例，PR 14例，SD 3 例，PD 1 例，有效率(CR+PR)%為 87.10%(27/31);對(duì)照組共26例，其中CR 10例，PR 3例，SD 4例，PD 9例，有效率50.00%(13/26)，2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

3 討論

卵巢惡性腫瘤患者術(shù)中即時(shí)植入5-Fu緩釋植入劑:(1)有可能降低腫瘤近期(12個(gè)月內(nèi))復(fù)發(fā)，這在術(shù)后影像學(xué)、血液學(xué)結(jié)果及2組PD數(shù)據(jù)中均得到證實(shí);(2)有可能提高治療的有效率，即(CR+PR)的百分率，這主要得益于PR的提高，而兩組間CR的比較無(wú)顯著差異。

本研究數(shù)據(jù)提示術(shù)中即時(shí)植入5-Fu緩釋植入劑有助于提高卵巢惡性腫瘤患者術(shù)后的近期療效，這可能與術(shù)中即植入化療緩釋藥物，實(shí)際上提前了化療開(kāi)始時(shí)間，對(duì)術(shù)后殘留微病灶起到了早期殺滅和抑制作用，加之5-Fu緩釋植入劑的持續(xù)作用，可能增加了術(shù)后前幾次常規(guī)化療的敏感性，故而使得近期療效得到一定的提高。

術(shù)中即時(shí)植入5-Fu緩釋劑至少可使卵巢惡性腫瘤患者臨床近期獲益?？紤]到5-Fu緩釋劑植入腹腔后有效血藥濃度維持時(shí)間仍有限，理論上可以通過(guò)經(jīng)體表腹腔穿刺再次或多次追加植藥，以提高其中遠(yuǎn)期療效。而再次植入時(shí)間、追加植入次數(shù)及劑量等具體數(shù)據(jù)尚需后續(xù)臨床實(shí)驗(yàn)研究得出。

在重視術(shù)后化療的同時(shí)仍應(yīng)強(qiáng)調(diào)，對(duì)于卵巢惡性腫瘤來(lái)說(shuō)，手術(shù)仍是首選且重要的治療手段?，F(xiàn)有的很多理論和實(shí)踐證明，微小的殘余瘤與改善患者的預(yù)后密切相關(guān)，Oksefjell等［10］報(bào)道卵巢癌手術(shù)的成功是決定卵巢癌預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立性因素。本研究觀察結(jié)果亦表明術(shù)后無(wú)殘留灶者預(yù)后明顯好于有殘留瘤灶者。因此，最大限度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)在卵巢惡性腫瘤的治療中是十分重要的。

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