Leber's遺傳性視神經(jīng)病疊加綜合征一家系

童 繹 莊淑流 劉利娟

筆者早年對Leber氏病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）的mtDNA 11778位點突變家系進(jìn)行研究時，發(fā)現(xiàn)了3個家系，這3個家系除有典型女性垂直傳遞及家族中有2人以上患視神經(jīng)萎縮外，還有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，各家系患者及其母系中均未發(fā)現(xiàn)血mtDNA 11778位點突變，其他位點未進(jìn)行檢查〔1〕。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)后認(rèn)為，臨床表現(xiàn)符合LHON+，即疊加綜合征。近年來對其中一家系，除先證者外的其他成員和135名正常對照者進(jìn)行mtDNA T3866C突變篩查，結(jié)果這家系所有母系成員均攜帶該突變，非母系成員和135名正常對照均不攜帶此突變。以上結(jié)果提示，T3866C突變可能是與LHON相關(guān)的mtDNA突變〔2〕。因為該家系有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，臨床診斷為LHON+，即Leber氏病疊加綜合征，考慮其發(fā)病可能與ND1基因T3866C位點突變有關(guān)。此外，經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科會診發(fā)現(xiàn)Ⅳ13有典型的痙攣性肌張力障礙，糾正了以前四肢畸形跛行的診斷。Ⅳ13頭顱MRI顯示：雙側(cè)豆?fàn)詈顺蕦ΨQ性分布的條狀長T1長T2信號影，境界清楚（圖1）。

今特報告如下。先證者Ⅲ-1，男，58歲，福建連江縣人，30歲時雙眼先后視力逐漸減退，曾至醫(yī)院診斷為視神經(jīng)炎，其后發(fā)展為視神經(jīng)萎縮，經(jīng)治療無好轉(zhuǎn)。眼部檢查：雙眼視力數(shù)指/眼前，雙瞳孔大小及對光反應(yīng)尚正常，雙眼底見視盤色蒼白，雙VEP-P100潛時延長，振幅降低。有智力遲鈍，言語明顯含糊不清，四肢肌張力障礙。對家系中5代61人（圖2）有些成員進(jìn)行系統(tǒng)的臨床檢查。從圖中可見，LHON同時有肌張力障礙4例，僅有視神經(jīng)萎縮者4例，1例有肌張力障礙。言語含糊不清者3例，智力不同程度減退4例；為一典型母系遺傳方式。發(fā)病年齡10歲至44歲。男性發(fā)病6人，女性2人，外顯率為29.6%。該家系成員無其他臨床癥狀。先證者（Ⅲ-1）及該家系未病者（Ⅲ-2）mtDNA基因部分測序峰圖見圖3。

討論

Leber氏病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）家系中有多個成員合并嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)異常，則稱為LHON+，即Leber氏病疊加綜合征。亦有認(rèn)為除視神經(jīng)病變外，尚可有震顫、肌張力障礙、運(yùn)動失調(diào)、小腦性共濟(jì)失調(diào)、精神異常、骨骼異常、脊髓病變、急性嬰兒期腦性癲癇、兒童期致死性腦病等，影像學(xué)示基底核病變等〔3-4〕。

Newman 首先用 LHON+表示 Leber氏病疊加綜合征〔5〕。Nikoskelainen等〔5〕對一組有神經(jīng)系統(tǒng)受累的LHON 46例重新復(fù)查，計男性38例，女性8例，根據(jù)mtDNA分析將其分為3組：一組27例為11778位點突變，一組9例為3460位點突變，第3組10例無原發(fā)性位點突變，但發(fā)現(xiàn)在ND5的12811、13967，ND2的4732和ND5的13637位點存在突變。Johns等報告15257位點突變見于并發(fā)有脊髓和周圍神經(jīng)病變者〔5〕。本文所報告家系可能為ND1的T3866C位點突變，尚未見文獻(xiàn)報告。唐氏等〔6〕認(rèn)為LHON+除以視力減退，色覺障礙起病的視神經(jīng)病變外，還可發(fā)現(xiàn)痙攣性肌張力障礙，共濟(jì)失調(diào)、周圍神經(jīng)病、脊髓病等其他神經(jīng)系統(tǒng)損害，部分患者甚至可伴發(fā)“自身免疫病”樣，或多發(fā)性硬化樣臨床癥狀，均稱為LHON+。

有文獻(xiàn)提到LHON+這些家系基因突變形式通常與典型的LHON基因突變有不同之處〔3〕，這與前述3個家系11778突變位點均為陰性的結(jié)果相符合〔1〕。本家系具有LHON表現(xiàn)和（或）四肢肌張力障礙、言語不清、智力減退的患者只存在于母系成員中，提示mtDNA突變可能為其發(fā)病的分子基礎(chǔ)。通過對先證者的線粒體全基因組分析，未發(fā)現(xiàn)LHON常見三個原發(fā)位點突變，但發(fā)現(xiàn)有ND1基因T3866C位點的突變，我們認(rèn)為該突變位點可能即為該病的相關(guān)線粒體基因突變。然而該系家庭成員還具有不完全外顯、發(fā)病年齡不同、視力損害程度不等的特點，說明T3866C突變本身可能不足以導(dǎo)致此病，其他如核修飾基因、環(huán)境因素等在發(fā)病中也起到一定的促進(jìn)作用〔2〕。

Larssor等〔5〕報告1例有單側(cè)肢體震顫和肌強(qiáng)直者伴有11778位點突變，1年后在36歲時發(fā)生視神經(jīng)受累，頭顱MRI顯示明顯的雙側(cè)豆?fàn)詈瞬∽儯愃莆墨I(xiàn)亦有報告，與本家系所見1例相同。LHON疊加綜合征行頭顱MRI檢查有一定臨床診斷價值，有助于與其他顱內(nèi)疾病進(jìn)行鑒別或排除。

上海華山醫(yī)院唐氏等〔6〕報告1例男性37歲患者，主訴視力進(jìn)行性下降4年，行走困難1年半。首先發(fā)生辨色困難，后出現(xiàn)視力下降，雙側(cè)視神經(jīng)萎縮，雙VEP-P100潛伏期明顯延長，伴波幅明顯降低，其后尚有脊髓病樣表現(xiàn)，腦脊液蛋白增高，寡克隆區(qū)帶（oligoclonal band，OB）陽性，IgG 指數(shù)10.92，血清視神經(jīng)脊髓炎（NMO）抗體陰性。經(jīng)激素治療后癥狀能部分緩解，臨床上一度首先考慮視神經(jīng)脊髓炎（Neuromyelitis Optica，NMO）或進(jìn)展性多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的診斷，但查NMO抗體陰性，且患者頭顱、頸髓、胸髓MRI示頸髓、胸髓上段及中段萎縮，缺乏NMO與MS典型影像學(xué)的表現(xiàn)，患者血液線粒體DNA檢測發(fā)現(xiàn)有11778位點突變，最終診斷為伴多發(fā)性硬化樣表現(xiàn)的Leber病疊加綜合征。芬蘭Nikoskelainen等對46例LHON患者進(jìn)行再檢查發(fā)現(xiàn)，僅有2例表現(xiàn)為多發(fā)性硬化樣綜合征，該2例患者頭顱MRI均顯示有腦室周圍白質(zhì)病變〔5〕。唐氏等〔6〕認(rèn)為雙視力下降，伴有視神經(jīng)病變，其后有其他全身部位受累或出現(xiàn)自身免疫病變樣表現(xiàn)，且病程進(jìn)展緩慢的患者，應(yīng)考慮行外周血線粒體mtDNA原發(fā)性位點等檢測。

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