乙肝肝硬化合并脾亢脾切除術(shù)后應(yīng)用恩替卡韋的療效分析

方亮 張敏燕

乙肝肝硬化（HBV-liver cirrhosis）常伴有門脈高壓癥及脾功能亢進，脾切除術(shù)治療后，患者脾功能亢進可得到明顯改善，但卻無法阻止乙肝肝硬化的進程。現(xiàn)將2004～2009年筆者對乙肝肝硬化并脾功能亢進行脾臟切除術(shù)后患者應(yīng)用恩替卡韋抗HBV治療取得的良好效果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 63例乙肝肝硬化患者均為2004年3月～2009年4月于廣州市第一人民醫(yī)院感染科的住院患者，診斷符合2000年《病毒性肝炎防治方案》中肝硬化診斷標準[1]。所有病例治療前均有ALT反復(fù)升高，低蛋白血癥，脾功能亢進和不同程度的腹水，部分患者伴有黃疸、但對有Ⅱ度以上肝性腦病，肝腎綜合征的病例不在此研究范圍內(nèi)。所有患者6個月內(nèi)未接受免疫調(diào)節(jié)劑或抗病毒治療。所有病例按入院先后隨機分為兩組：治療組32例（男26例，女6例），年齡35～56歲，平均44.8歲，病程7～32年，平均17.9年；Child-Pugh分級：A級10例，B級19例，C級3例。對照組31例（男23例，女8例）年齡38～58歲，平均45.2歲，病程5～34年，平均18.4年；Child-Pugh分級：A級11例，B級18例，C級2例。兩組在性別、年齡、病程及Child-Pugh分級等均有可比性(P>0.05)。所有病例HBV-DNA均1×104copies/ml。

1.2 治療方法 對照組在綜合治療的基礎(chǔ)上適時行脾臟切除術(shù)；治療組除上述治療外，在脾臟切除術(shù)后立即給予恩替卡韋0.5mg/d治療，恩替卡韋療程均超過48周。治療前告知患者或家屬，并簽署治療同意書。

1.3 觀察指標 對照組與治療組分別在治療前、治療后12周、48周觀察HBV-DNA定量、肝功能(AST、ALT、TBil、ALB)、外周血細胞及消化道出血、腹水、肝性腦病等并發(fā)癥情況。肝功能用全自動生化分析儀測定；HBV-DNA用PCR熒光定量法檢測，并觀察耐藥情況。

1.4 藥物副作用 整個治療過程中，密切觀察恩替卡韋的副反應(yīng)，并進行詳細的記錄。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理，兩組計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，均數(shù)比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清病毒學(xué)指標變化 治療組患者治療前HBV-DNA水平7.17×105copies/ml，對照組患者治療前HBVDNA水平6.59×105copies/ml，兩組患者治療前HBV-DNA水平無明顯差異（t=1.21，P＞0.05）；治療12周后，恩替卡韋組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率達75.0%，對照組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率僅6.5%，而48周后治療組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率達87.5%，對照組HBVDNA陰轉(zhuǎn)率則為3.2%，治療組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于對照組（P＜0.01），見表1。

表1 兩組患者治療12周及48周后HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較（%）

2.2 兩組患者治療前后血清生化指標比較 兩組患者治療前血清各生化指標均無顯著性差異（P＞0.05）；治療48周后，治療組血清各生化指標均較治療前明顯改善，并明顯優(yōu)于對照組（P＜0.01），見表2。

表2 兩組患者治療前后生化指標的比較(±s)

表2 兩組患者治療前后生化指標的比較(±s)

注：治療組治療12周及48周后各指標分別與治療前相比較，aP＞0.05，bP＜0.05；對照組治療12周及48后各指標分別與治療前相比較aP＞0.05，bP＞0.05；治療48周后治療組各指標與對照組相比較cP＜0.01。

組別 TBIL（Umol/l） AST（U/L） ALT（U/L） ALB（g/L）治療組 治療前 58.0±29.4 119.3±55.5 172.5±41.5 26.9±2.9 12周 41.0±10.7a 86.6±30.8a 113.2±21.4a 29.1±3.0a 48周 27.0±11.5bc 53.7±18.4bc 43.6±16.2bc 35.7±4.2bc對照組 治療前 55.8±13.1 121.1±64.1 178.8±51.4 26.9±2.9 12周 39.0±14.6a 82.1±29.5a 120.2±41.1a 27.5±3.8a 48周 40.1±27.3b 80.2±20.9b 75.8±16.5b 28.9±5.3b

2.3 兩組患者治療前后外周血細胞變化情況 兩組患者治療前外周血細胞無顯著性差異（P＞0.05）；治療12周后，兩組外周血細胞均有所回升，但與治療前比較均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療48周后，治療組外周血細胞與治療前比較明顯升高（P＜0.05），而對照組WBC及PLT雖較治療12周時略有回升，但相比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療48周時，治療組與對照組相比較，治療組外周血細胞計數(shù)明顯高于對照組，統(tǒng)計學(xué)有顯著差異（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者治療前后childpugh評分變化情況比較（±s） Child-Pugh分級計分變化情況:治療前治療組child-Pugh計分（分）為（7.5±1.7），對照組為（7.3±2.1）(P＞0.05)；治療48周后分別為（5.3±1.6）及（7.1±3.7）及，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

表3 兩組患者治療前后生化指標的比較 (±s)

表3 兩組患者治療前后生化指標的比較 (±s)

注：治療48周后治療組與對照組外周血細胞比較，aP＜0.05；治療48周后治療組治療前后外周血細胞比較，cP＜0.05。

組別 WBC(a109/l) RBC(a1012/l) PLT(a109/l)治療組 治療前 3.9±2.4 2.1±0.5 65.5±11.9 12周 4.8±1.7 3.6±0.8 76.2±28.4 48周 7.0±3.5ac 4.7±0.4ac 100.1±34.2ac對照組 治療前 4.2±1.4 2.1±0.2 69.8±21.4 12周 4.6±4.6 2.3±0.5 80.3±27.1 48周 4.71±2.4 2.8±1.2 81.8±16.5

2.5 并發(fā)癥發(fā)生情況 治療組上消化道出血僅1例，腹水2例，無1例肝性腦病，肝癌1例15.6%(4/31)。對照組上消化道出血3例，腹水4例，肝性腦病1例，肝癌2例，并發(fā)癥發(fā)生率為31.3%（10/32）。治療組的并發(fā)癥發(fā)生率明顯少于對照組（P＜0.01）。

2.6 藥物副作用及耐藥的發(fā)生 治療期間2例患者服用恩替卡韋后出現(xiàn)腹脹、消化不良，對癥處理后好轉(zhuǎn)；2例患者服用恩替卡韋后出現(xiàn)尿酸增高，予以相應(yīng)治療后，尿酸回降至正常；32例接受恩替卡韋治療的患者，48周時無1例發(fā)生耐藥。

3 討論

脾功能亢進是乙肝肝硬化常見并發(fā)癥，脾功能亢進會導(dǎo)致患者外周血細胞顯著下降，可能引發(fā)感染、發(fā)熱及出血其它嚴重并發(fā)癥，嚴重威脅患者生命安全。外科脾臟切除術(shù)是治療肝硬化并脾大脾亢的傳統(tǒng)方法，對于肝功能C級以上的患者其療效確切[2]。本研究中68例患者中肝功能childpugh評分C級的5例患者，在完成脾切除術(shù)后均未發(fā)生肝腎綜合征、肝功能衰竭及多器官功能衰竭等嚴重并發(fā)癥。雖然脾切除術(shù)后，脾功能亢進得到部分糾正，由此引發(fā)的并發(fā)癥也相對減少，但由于乙肝病毒周而復(fù)始的活躍復(fù)制，肝臟炎癥的持續(xù)存在，乙肝肝硬化患者病情仍在繼續(xù)進展，并進行性加重。因此，抗乙肝病毒治療在乙肝肝硬化脾切除術(shù)后患者中尤為重要。抗HBV治療能最大限度的抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟炎癥，延緩及降低失代償肝硬化及肝癌的發(fā)生，改善病患生活質(zhì)量。代償或失代償乙肝肝硬化患者需長期甚至終生服藥，由于服藥時間長，易發(fā)生耐藥變異，從而致使病情反復(fù)，故應(yīng)該盡量選擇強效抑制HBV-DNA、高耐藥屏障的藥物。單一選用拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯等抗病毒藥物，隨服藥時間的延長，均易產(chǎn)生耐藥，最終導(dǎo)致先前的治療前功盡廢，因此在肝硬化患者特別是失代償肝硬化患者中，上述藥物的單一長期使用受到一定限制。本研究選用了恩替卡韋進行抗HBV治療。恩替卡韋為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)經(jīng)磷酸化后成為具有活性的恩替卡韋三磷酸鹽，恩替卡韋三磷酸鹽則通過對HBV-DNA多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷的競爭，抑制病毒多聚酶的啟動、前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄以及HBV正鏈DNA的合成，最終達到抑制HBV復(fù)制的作用[3]。恩替卡韋與其他核苷類似物相比較具有強效抑制病毒復(fù)制及高耐藥基因屏障的特點，是目前乙肝防治指南中乙肝肝硬化推薦的一線藥物[4]。

本研究結(jié)果顯示63例乙肝肝硬化患者在脾切除初期12周經(jīng)常規(guī)護肝治療后，所有患者外周血細胞及肝功能均得到一定程度的改善，但與治療前比較尚無顯著性差異（P>0.05），而48周后治療組患者不論是外周血細胞還是肝功能均有明顯改善。治療組患者血清HBV-DNA在治療12周時就顯著下降，陰轉(zhuǎn)率為69.1%，48周時，HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為88.9%，而對照組HBVDNA陰轉(zhuǎn)率僅為3.2%。在并發(fā)癥方面，治療組上消化道出血僅1例，腹水2例，無1例肝性腦病，肝癌1例，并發(fā)癥發(fā)生率15.6%。對照組上消化道出血3例，腹水4例，肝性腦病1例，肝癌2例，并發(fā)癥發(fā)生率為31.3%，可見恩替卡韋使得HBV復(fù)制得到抑制的同時，肝功能得到改善，從而減少了各種并發(fā)癥的發(fā)生。

恩替卡韋與其他核苷類物如拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯相比較，降低HBV-DNA速度更快，安全性更好，最重要的是耐藥率更低，有文獻報導(dǎo)恩替卡韋5年耐藥率僅為1.2%[5]，而本研究觀察的32例患者治療48周時均未出現(xiàn)耐藥且治療期間均未發(fā)生嚴重副作用。由此可見恩替卡韋具有良好的療效及安全性。2010年我國慢性乙型肝炎防治指南明確指出代償性或失代償乙肝肝硬化患者均需長期抗HBV治療，因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類藥物治療，不能隨意停藥[4]。恩替卡韋具有強效抑制HBV DAN復(fù)制及極低耐藥率的優(yōu)勢，因此，本研究認為恩替卡韋是目前乙肝肝硬化并脾功能亢進脾切除術(shù)后安全有效及較為理想的抗HBV藥物。

[1]中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)會、肝病學(xué)會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志，2000，8（6）：324.

[2]鄧美海，湯照峰，許瑞云，等.脾切除術(shù)與脾動脈栓塞術(shù)治療肝硬化脾亢療效的比較[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2006，16(12)：1858-1863.

[3]Chang TT,Gish RG,de Man RD,et al.Acomparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].N Engl Med,2006,354（10）:1001-1010.

[4]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].臨床肝膽病雜志，2011，27(1)：1-16.

[5]張蓉，王秀燕.阿德福韋酯治療YMDD變異的失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察[J].實用肝臟病雜志，2007，10（5）：309-310.

[5]European association for the study of the liver.EASL clinical practice guidelines:management of chronic hepatitis B[J].J Hepatol,2009,50(2):227-242.