Wilson病在安徽省的地域性☆

Wilson病（Wilson disease，WD）為目前少數可以治療的神經遺傳病之一，患者如果能在發病早期或癥狀前期即被確診并得到及時治療，大多預后良好，反之病情逐漸加重甚至危及生命［1－2］。本病存在遺傳異質性，銅在不同臟器中沉積的速度和程度不同，導致高度臨床異質性。雖然目前已明確WD是單基因遺傳病，但影響WD發病除遺傳因素在內的還有哪些因素，尚未見這方面研究報道。本研究通過對近5年首次在我院住院的安徽籍WD患者的病歷資料和隨機選取三縣居民飲用井水、菜地或農田土壤的銅等金屬元素測定進行分析，初步了解WD患者的分布有無地域差異，進一步探討引起地域差異的原因。

1 資料與方法

1.1 研究對象 以2006年1月1日至2010年

12月31日醫院首次住院的安徽籍WD患者為研究對象，收集上述患者的臨床資料，全部病例均符合WD的診斷標準［3－4］：①家族遺傳史：父母系近親婚配，同胞有WD患者或死于原因不明的肝病；②緩慢進行性震顫、肌僵直、構音障礙等錐體外系癥狀、體征或／和肝癥狀；③肉眼或裂隙燈證實有K-F角膜色素環；④血清銅藍蛋白（CP）＜200mg／L或血清銅氧化酶＜0.2活力單位；⑤24h尿銅排泄量＞100μg（1.56μmol）；⑥肝銅＞250μg／g（干重）。判斷：凡完全具備上述1～3項或1及4項者，可確診為臨床顯性型；具備上述3～5項者或3～4項者屬無癥狀型。僅有1～2項或1、3項者，應懷疑WD，通過第6項確診。入組標準：①均系WD確診患者；②2006年1月1日～2010年12月31日期間首次住院患者；③均系安徽籍漢族人。

在安徽省境內隨機選擇江淮之間丘陵地帶含山縣、皖西大別山區金寨縣和淮河以北平原地帶利辛縣居民飲用井水和菜地或農田土壤。

1.2 研究方法 采用電子表格登記在醫院出院病歷登記本上查找，詳細記錄患者的姓名、年齡、性別、籍貫等臨床資料。對于在2006年1月1日至2010年12月31日多次住院的患者只記為1例患者。統計患者的住址資料時，統計到市、縣等。把統計到的患者病例，按安徽省各個地區分布統計具體數字，再把各個地區病例數具體分布各縣情況作一統計。比較安徽省各地區和各縣的病例差異，并把各地區病例數按照安徽省行政地圖標記出。比較安徽省WD患者各地區間有無差異。

飲用井水樣的采集［5］，送2份水樣至安徽省地質實驗研究所檢測，其中1份原水樣通過等離子體原子發射光譜法（inductively coupled plasmaatomic emission spectrometry，ICP-AES）測定鈣和鐵，另1份加硝酸調PH值為1.00的水樣通過等離子體質譜法（inductively coupled plasma-mass spectrometry，ICP-MS）測定銅、鋅、鉛、錳和鋁。土壤樣品的采集［6］，每個土樣稱取50g分裝，送至安徽省地質實驗研究所測定銅、鋅、鉛等金屬元素含量。

1.3 統計學方法 采用SPSS13.0處理所有數據，非正態分布資料以中位數（四分位數間距）［M（QR）］表示，采用Kruskal Wallis檢驗統計學方法，檢驗水準α＝0.05。

2 結果

WD患者共有695例，安徽省各地區級城市最多為合肥市32例，其次為宿州市29例，阜陽市26例等具體參見表1；各縣及縣級市中最多為含山縣28例，其次為霍邱縣和臨泉縣各19例，蒙城縣和阜南縣各15例等。

695例WD患者中：男434例，女261例，男女比例約為1.66∶1；年齡2～74歲，平均（21.20±11.01）歲，其中≤7歲有21例，8～14歲有157例，15～20歲有238例，21～45歲有249例，＞45歲有30例。

在安徽省的含山縣、金寨縣和利辛縣共留取25份水樣，其中含山縣12份，金寨縣7份，利辛縣6份，所測的各縣飲用井水中銅等金屬元素含量見表2。本組資料結果提示含山縣、金寨縣和利辛縣的飲用井水中銅、錳和鋁含量比較無統計性差異（P＞0.05），而鋅、鈣和鉛含量比較有統計性差異（P＜0.05）。在所測的金屬元素中因鐵含量低，所測結果均＜0.05mg／L，對金屬元素鐵測定組未予統計學處理。在安徽省的含山縣、金寨縣和利辛縣共留取24份土樣，其中含山縣10份土樣，金寨縣8份土樣，利辛縣6份土樣，所測的各縣土壤中銅等金屬元素含量見表3。本組資料結果提示含山縣、金寨縣和利辛縣的土壤中鋁、鋅、鉛和錳含量檢測比較無統計學差異（P＞0.05），而鈣、鐵和銅含量檢測比較有統計學差異（P＜0.05）。

3 討論

早在19世紀后葉，Frerichs、Westphal及Strumpel等就先后發現臨床酷似多發性硬化的表現而尸檢缺乏中樞神經系統硬化斑的病例，命名為“假性硬化癥”。后人研究發現，假性硬化癥與進行性肝豆狀核變性的尸檢材料二者并無本質上的差異，因此二者應屬同一疾病范疇，并將本病最終名為WD［7－8］。在本單位進行的一項大樣本WD患者的誤診研究表明［9］，1011例WD患者中有51.04％被長期誤診（516／1011），19.09％長期診斷不明（193／1011），僅29.87％（302／1011）能在首發癥狀出現3個月內獲得正確診斷。因此，明確不同地域、探討影響WD包括遺傳因素在內發病的各種原因，對提高WD患者診療水平有重要意義，減少誤診誤治的一種手段。

WD的發病和就診有無地域差異性，目前尚缺乏國內外大樣本該病的地域相關性發病和病例數報道。本研究中5年期間的安徽籍WD患者有695例，在安徽省各地區級城市中，最多的為合肥市32例，同時發現含山縣在縣級城市中WD最多達28例。胡文彬等［10］報道了對安徽省含山縣112810人的流行病學調查獲得發病率約為2.66／10萬，患病率約為6.21／10萬。考慮其原因系我院院址在合肥市和含山縣人民醫院是我院扶持對象，合肥市醫生和含山縣醫生對本病認識、宣教更為重視，診斷率較高。與國內朱希［11］報道的898例WD患者，來自安徽省最多為307例，其次領省的河南省和江蘇省分別為114例和112例，遠離我省的城市少的報道基本一致。

表1 安徽省各地區級城市的WD患者住院病例數

表2 含山縣、金寨縣和利辛縣飲用水中銅等金屬元素含量

表3 含山縣、金寨縣和利辛縣土壤中銅等金屬元素含量

實際在我們醫學科學當中，任何一種疾病都與我們生活周圍的環境和我們平素的飲食習慣等有關，其中最重要的莫過于我們平素進食的農作物生長土壤和我們生命中不可缺少的飲用水。本研究選擇流行病學調查對象的含山縣、金寨縣和利辛縣居民的飲用井水和土壤標本，水樣和土樣的留取嚴格的按照飲用水安全技術和土壤環境學研究的要求操作［12－13］。本次研究695例WD患者含山縣28例，金寨縣和利辛縣各9例，而飲用井水的金屬元素檢測結果提示利辛縣居民飲用井水中銅金屬元素含量最高，我們考慮可能系水源采樣的樣本量及采樣點有限，加之水中金屬元素銅的測定受諸多因素影響，上述結果可能并沒有真正反映這三個縣水源中金屬元素銅的實際水平。水中金屬元素銅與WD的發病是否存在相關性有待進一步研究，如進行重復研究，加大檢測水的樣本量，多樣本點的分布上，檢測方法上進行合理化改進。

土壤金屬元素含量決定于母質和表生地球化學作用，各金屬元素在土壤中含量均為Mn＞Zn＞Cu［14］。本組資料中土壤金屬元素含量的檢測結果與其一致，因此本組資料所取標本合格，檢測結果可靠。因為銅金屬元素在自然界中相對穩定，包括土壤中銅的含量，不受PH值變化的影響［15］，所以銅金屬元素所檢測的結果基本接近我們日常生活的標準。本研究含山縣、金寨縣和利辛縣土壤中銅的含量測定發現，含山縣土壤中銅含量最高。而本次研究695例安徽籍WD患者，含山縣WD患者最多，WD發病可能與含山縣土壤中銅含量高等環境因素有關，但其具體機制還需進一步研究。

WD屬于代謝性疾病范疇，眾所周知WD的發病主要取決于遺傳因素，源于ATP7B基因等銅代謝相關基因的突變［16］。目前國內外尚未見到WD的發病除遺傳因素外的其他因素報道，本研究發現WD的發病可能與其居住的地理環境因素存在相關性，即與飲用井水相關性尚需進一步研究，但與土壤的銅含量可能有關。

WD并非為少見病，安徽省合肥市和含山縣在各級城市中WD病例最多，可能與我院醫務人員的衛生宣教有關，所以我們要加強對該病的衛生宣教工作，力爭做到早期發現、早期診斷、早期治療，避免誤診誤治。本研究結果含山縣土壤中銅含量最高，存在統計差異（P＜0.05），WD 患者的發病除主要與遺傳因素相關外，可能存在地域性因素，但尚需進一步研究予以證實。

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