精神分裂癥和雙相障礙的健康一級親屬認知功能的對照研究☆

精神分裂癥和雙相障礙均是常見的重性精神障礙，近年的研究顯示，二者的臨床表現、神經認知、生化異常和遺傳易感基因等方面均有交叉現象，提示二者可能具有某些共同的病理生理與病因機制［1－2］。兩種疾病的比較研究成為近年研究的一個熱點。目前的研究表明，兩類患者不僅在急性期而且在穩定期也均存在認知功能損害［3］，提示認知功能損害在兩種疾病中均具有素質性。進一步研究還表明，精神分裂癥患者健康一級親屬同樣存在認知缺陷［4］，同時雙相障礙患者健康親屬中也有類似認知缺陷［5］，這些結果均提示認知缺陷可能是兩種疾病的遺傳易感因素。但兩種疾病患者健康一級親屬的認知缺陷是否存在差異，此類比較研究尚不多，研究結果也還不一致［6－7］，而且國內尚未見報道（中國生物醫學文獻系統2000－2010年關鍵詞搜索）。

故本研究擬對兩種疾病患者健康親屬的認知功能進行比較研究，且與既往的研究相比較，在性別、年齡和受教育年限進行嚴格匹配以良好控制認知功能的混雜因素，以期從神經心理學角度探討精神分裂癥和雙相障礙病因機制的異同點。

1 對象與方法

1.1 研究對象 來自2006年9月至2011年6月廣州市精神病醫院的精神分裂癥和雙相障礙患者（先證者）的健康一級親屬。入組標準：①先證者符合美國精神障礙診斷與統計手冊第四版（diagnostic and statistic manual of mental disorder-Ⅳ，DSM-Ⅳ）的精神分裂癥和雙相障礙的診斷標準；②為先證者的健康一級親屬（父母、同胞），無符合 DSM-Ⅳ的軸Ⅰ和軸Ⅱ的精神障礙；③18～60歲。排除標準：①頭部外傷曾有意識障礙史；②神經系統疾病；③嚴重的軀體疾??；④色盲、色弱、耳聾或口吃；⑤不能配合完成檢查。正常對照組來自醫院、工廠、學校等，既往和目前均無符合DSM-Ⅳ軸Ⅰ和軸Ⅱ的精神障礙；無明顯軀體疾病；兩系三代無精神疾病家族史。

因本課題組已收集了較大量的雙相障礙健康親屬和對照組樣本，而精神分裂癥健康一級親屬偏少，故本文分析時以精神分裂癥親屬組為核心，其他兩組在性別、年齡（±3年）和受教育年限（±2年）等方面與前者匹配。共納入精神分裂癥一級親屬50名，男26名，女24名，年齡（18～60）歲，平均（41.36±11.78）歲，受教育年限（6～16）年，平均（11.84±3.01）年；雙相障礙一級親屬50名，男26名，女24名，年齡（17～60）歲，平均（41.18±11.67）歲，受教育年限（5～16）年，平均（11.34±2.70）年；對照組50名，男26名，女24名，年齡（18～60）歲，平均（41.22±11.08）歲，受教育年限（5～17）年，平均（11.92±3.09）年。3組性別比例相同，在年齡及受教育年限方面的差異均無統計學意義（F＝0.00，P＝1.00；F＝0.57，P＝0.57）。受試者均為右利手，對本研究知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 精神障礙的篩查和診斷 先證者的臨床診斷明確，入組時再采用DSM-IV軸I障礙臨床定式檢查（structured clinical interview for DSM-IV axis I disorders，SCID-I）進行確診。健康親屬和正常對照先經一般健康狀況問卷和90項癥狀清單篩查無異常，再用SCID-I進行面檢確認無精神障礙。研究者均經過SCID-I培訓。

1.2.2 認知功能評定 檢驗在安靜環境中連續進行，耗時約30～40 min。按實際檢測順序依次如下：①數字符號；②數字廣度：包括順背、倒背，總分為順背加倒背的成績；③視覺圖形再生；④連線測驗：包括A、B部分；⑤言語流暢性；⑥威斯康星卡片分類測驗（wisconsin card sorting test，WCST）；⑦漢諾塔（Hanoi tower，HOT）。其中數字符號和數字廣度來自修訂韋氏成人智力量表手冊，視覺圖形再生來自修訂韋氏記憶量表手冊，均以得分越高成績越好。連線測驗（Trail Making Test，TMT）包括 A、B 兩部分，評定完成時間（s），時間越短成績越好。

上述認知功能主要包括了注意、記憶及執行功能三個認知維度。數字符號、連線測驗主要檢測注意力，數字廣度、視覺圖形再生主要檢測工作記憶，言語流暢性、WCST、HOT檢測執行功能。認知功能評定由經過培訓的研究生和科研護士完成，各評定者間各認知指標的組內相關系數（ICC）大于 0.90。

1.3 統計學處理 經Kolmogorov-Smirnov檢驗，不符合正態分布的指標的數據采用秩次轉換后比較，其余指標的檢驗結果采用粗分，未經轉換。數據分析采用SPSS13.0進行統計分析，多因素方差分析比較3組間認知功能差異，以分組與匹配變量作為固定因素，多重兩兩比較采用LSD檢驗。檢驗水準α＝0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 精神分裂癥親屬組、雙相障礙親屬組與正常對照組的注意和記憶功能的比較 3組間數字符號總分（F＝12.00，P﹤0.01）、TMT-A時間（F＝3.68，P＝0.03）數字廣度（倒背）（F＝4.06，P＝0.02）及總分（F＝3.57，P＝0.03）、視覺圖形再生總分（F＝5.99，P﹤0.01）的差異有統計學意義。兩兩比較顯示，精神分裂癥親屬組的上述所有指標的成績均差于正常對照組（均P＜0.05），而雙相障礙親屬組的圖形視覺再生總分與對照組無差異（P＞0.05），但數字符號總分、TMT-A時間、數字廣度（倒背）及總分均差于正常對照組（均P＜0.05）；精神分裂癥親屬組與雙相障礙親屬組比較，前者的圖形視覺再生總分的成績較后者差（P＝0.02）。見表1。

2.2 精神分裂癥親屬組、雙相障礙親屬組與正常對照組的執行功能比較 3組間言語流暢性總數、WSCT持續錯誤數、HOT總分及完成任務數的差異均有統計學意義（F＝5.99，P＜0.01；F＝7.01，P＜0.01；F＝4.14，P＜0.05；F＝20.51，P＜0.01）。兩兩比較顯示，精神分裂癥親屬組的上述指標均差于正常對照組（均P＜0.01），而雙相障礙親屬組僅言語流暢性總數較正常對照組差（P＜0.01）；精神分裂癥親屬組與雙相障礙親屬組比較，前者的漢諾塔總分（P＝0.02）和完成任務數（P＜0.01）均差于后者。見表2。

3 討論

越來越多的研究提示精神分裂癥和雙相障礙存在重疊的遺傳學基礎［8－9］。相較兩類疾病患者的研究，患者健康親屬的研究可以避免精神癥狀、藥物等混雜因素對研究結果的影響，因此對于患者親屬的研究成為近年來探索這兩種疾病遺傳機制的一個熱點。本研究從比較兩種疾病患者健康一級親屬的認知缺陷著手，以探討認知缺陷的遺傳易感性在兩種疾病中是完全相同還是部分重疊。本研究進行了組間性別、年齡和受教育年限的嚴格匹配，良好控制了上述認知功能研究的混雜因素，從而保證研究結果具有較好的可靠性。同時，本研究采用了多個常用的認知測驗工具，從注意、記憶和執行功能多個維度比較了精神分裂癥和雙相障礙患者親屬的認知功能情況。

表1 精神分裂癥親屬組、雙相障礙親屬組與正常對照組的注意和記憶功能比較（±s）

表1 精神分裂癥親屬組、雙相障礙親屬組與正常對照組的注意和記憶功能比較（±s）

1）與正常對照組比較，經 LSD 檢驗，P＜0.05。2）與雙相障礙親屬組比較，經LSD檢驗，P＜0.05。

組別精神分裂癥親屬組雙相障礙親屬組正常對照組n 50 50 50數字符號40.02±11.231）2）44.93±12.811）50.2±13.18 TMT-A 時間（s）48.16±15.381）49.40±14.871）42.82±13.48 TMT-B 時間（s）79.48±23.68 78.43±38.19 71.48±29.06數字廣度（順）7.04±1.39 7.47±1.31 7.64±1.51數字廣度（倒）4.54±1.291）4.50±1.251）5.16±1.58數字廣度總分11.68±2.411）11.97±2.001）12.8±2.63視覺圖形再生7.74±2.841）2）9.60±3.07 9.78±3.07

表2 精神分裂癥親屬組、雙相障礙親屬組與正常對照組的執行功能比較（±s）

表2 精神分裂癥親屬組、雙相障礙親屬組與正常對照組的執行功能比較（±s）

1）經秩次轉換后進行組間比較；2）與正常對照組比較，經LSD檢驗，P＜0.05；3）與雙相障礙親屬組比較，經LSD檢驗，P＜0.05

組別精神分裂癥患者親屬組雙相障礙患者親屬組正常對照組n 50 50 50言語流暢總數15.82±4.642）16.84±4.662）19.4±5.50 WSCT分類數1）3.78±1.79 3.93±1.98 4.3±1.69 WSCT總錯誤數1）18.3±9.91 18.42±11.23 15.59±9.62 WSCT持續錯誤數1）8.82±6.932）7.06±7.62 6.14±6.68漢諾塔總分49.7±13.382）3）54.70±10.56 58.1±11.91漢諾塔完成任務數7.5±2.371）2）9.34±1.81 9.9±2.073

本研究結果顯示，精神分裂癥健康一級親屬組的數字符號總分、TMT-A時間、數字廣度總分及倒背、視覺圖形再生總分、言語流暢性總分、WSCT持續錯誤數、HOT總分及完成任務數均差于正常對照組；而雙相障礙親屬組與對照組比較，其視覺圖形再生總分、HOT總分及完成任務數未見損害，其余指標的成績也均差于對照組；精神分裂癥親屬組的圖形視覺再生、HOT總分及完成任務數均比雙相障礙親屬組差。上述結果提示，兩類親屬存在注意、記憶及執行功能方面的共同缺陷，但精神分裂癥親屬組的認知缺陷比雙相障礙親屬組更廣泛及嚴重。

本研究結果與部分國外的同類研究一致。Keri等［10］的研究納入精神分裂癥同胞25名、雙相障礙同胞20名、正常對照20名，控制組間年齡、受教育年限、智力等混雜因素，采用反向視覺標記測驗評估視覺功能，WSCT評估執行功能，言語流暢性、長和短的詞語再現測驗來評估言語及記憶功能。結果顯示，言語記憶功能缺陷是兩類疾病親屬共有的，此外精神分裂癥同胞還存在視覺功能缺陷。Maziade等［7］對性別、年齡及受教育年限匹配的精神分裂癥子代22名、雙相障礙子代23名和45名正常對照進行比較，結果顯示兩類親屬在注意力、記憶及執行功能方面均較正常對照差，精神分裂癥子代的缺陷更廣泛，但兩類親屬間的差異未達統計學意義。Tiziana等［11］采用WSCT、連線測驗、詞語流暢性、Stroop詞色測驗對精神分裂癥親屬22名、雙相障礙親屬33名和正常對照20名的執行功能進行了比較，結果顯示兩類親屬的Stroop測驗成績均差于正常對照，但其余測驗的成績未見損害，兩類親屬組間未見差異。

本研究與上述研究均具有一致性，總的結果均提示了精神分裂癥和雙相障礙的健康親屬均存在了注意、言語記憶和執行功能的缺陷，兩類親屬的認知缺陷具有明顯的重疊，但其中以精神分裂癥親屬更廣泛及嚴重。不過，本研究的樣本較既往研究大些，認知評定更全面些，故較其他研究發現了兩類親屬更多的認知缺陷，也顯示了兩類疾病親屬的認知缺陷也存在差異，有些研究未發現二者的差異可能與樣本量較小導致檢驗效能不夠有關。

在兩類疾病親屬的認知比較研究中，也有部分研究顯示，認知缺陷僅存在于精神分裂癥親屬中，而雙相障礙親屬并未發現這種認知缺陷。Kremen等［12］最早進行了兩類疾病健康親屬的認知缺陷對照研究，其對39例精神分裂癥親屬、15例雙相障礙親屬及44正常對照的比較研究顯示，認知缺陷僅存在分裂癥家系中。Kumar等［13］對119名精神分裂癥親屬、88名雙相障礙親屬和93名正常對照的執行功能比較顯示，執行功能缺陷僅在分裂癥家系中發現。Jabben等［14］納入性別、年齡及受教育年限上匹配的331名精神分裂癥親屬、37名雙相障礙親屬和正常對照61名，使用詞語再現測驗、持續操作功能測驗評定記憶、注意功能，結果僅顯示精神分裂癥親屬認知功能較正常對照差。上述研究未發現雙相障礙親屬的認知缺陷可能與樣本量偏小或未控制好性別、年齡及受教育年限等混雜因素有關。實際上，目前較大樣本量的雙相障礙親屬的認知研究已顯示，雙相障礙健康親屬存在注意、記憶和執行功能等多方面的認知缺陷［3，15－16］，認知功能缺陷同樣可能是雙相障礙的遺傳內表型指標。從某個角度來說，上述現象也與本研究的總體結果相吻合，提示精神分裂癥家系中的認知缺陷較雙相障礙家系更嚴重，故較小樣本即可檢測出其與正常對照的差異。

本研究從神經認知角度顯示，精神分裂癥及雙相障礙兩類患者的健康親屬存在重疊的認知功能缺陷，但前者更廣泛及嚴重。影像研究也有類似結果，比如McIntosh等［17］對72例兩類疾病親屬的腦結構比較研究中，僅在精神分裂癥親屬中發現灰質體積減少和灰、白質比例異常，雙相障礙親屬中未見異常，這從影像學角度提示與認知缺陷相關的遺傳易感性在兩類疾病的家系中負荷有所不同，在精神分裂癥家系中更為明顯。同時，上述的研究結果提示，從認知缺陷的角度對患者親屬等高危人群進行評估，未來或許可以將認知功能的神經影像缺陷作為一級干預的篩查指標。

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