人尿激肽原酶聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的療效觀察

(海南省人民醫(yī)院，海口570311)

急性腦梗死系常見的神經(jīng)內(nèi)科急癥，患者腦組織損傷嚴(yán)重，其病死率雖比腦出血低，但致殘率高，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。人尿激肽原酶是從人尿中提取的蛋白水解酶，是近年研制的治療腦梗死的新藥;依達(dá)拉奉是目前唯一在臨床上使用的自由基清除劑。近年來，我院采用人尿激肽原酶聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死效果良好。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年6月～2010年12月本院收治首發(fā)性急性腦梗死患者86例，男56例、女30例，年齡39～80歲;均符合第4屆全國(guó)腦血管病會(huì)議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn)和“中國(guó)腦血管病防治指南”制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。入選標(biāo)準(zhǔn):首發(fā)性急性腦梗死;經(jīng)腦CT或MRI證實(shí);入組前未經(jīng)抗凝、溶栓、血液稀釋等治療;腦CT排除出血可能。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡＞80歲;既往有腦出血、腦腫瘤、腦外傷以及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)病變病史;有出血性腦梗死或有出血傾向;嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能損害;過敏體質(zhì)，對(duì)多種藥物有過敏史;妊娠期或哺乳期婦女。86例隨機(jī)分為聯(lián)合用藥組和對(duì)照組各43例，兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 聯(lián)合用藥組予人尿激肽原酶(商品名尤瑞克林)0.15 PNAU加入生理鹽水100 mL靜滴，1次/d;依達(dá)拉奉注射液30 mg加入生理鹽水100 mL，靜脈滴注，2次/d，療程14 d;在用藥前24 h和整個(gè)用藥周期內(nèi)，禁止使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制類降壓藥;對(duì)照組予依達(dá)拉奉注射液30 mg加入生理鹽水100 mL，靜脈滴注，2次/d，14 d為1個(gè)療程。兩組均合并使用胞二磷膽堿鈉注射液、抗血小板凝集藥物、控制血壓、控制血糖、調(diào)脂以及對(duì)癥支持治療。

1.2.2 療效評(píng)定 ①主要療效指標(biāo):所有入選患者分別于治療前及治療14 d后記錄美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)［2］，并記錄不良反應(yīng)事件。按照NIHSS減少程度分為4個(gè)療效等級(jí):基本痊愈(91% ～100%)，顯著進(jìn)步(46% ～90%)，進(jìn)步(16% ～45%)，無效(＜16%)，以基本痊愈和顯著進(jìn)步為有效。②次要療效指標(biāo):于治療前及治療后14 d記錄患者生活質(zhì)量Barthel指數(shù)(BI)。BI評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):接近完全恢復(fù)(BI≥95分);輕度依賴(BI 75～94分);中度依賴(BI50～74分);嚴(yán)重致殘(BI＜50分);死亡。BI 75分以上為有效。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料比較使用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料使用行×列表χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組NIHSS療效比較 治療14 d后，聯(lián)合治療組基本治愈4例，顯著進(jìn)步30例，進(jìn)步9例，無效0 例，總有效率 79.1%;對(duì)照組分別為 1、22、18、2例，總有效率66.67%。聯(lián)合治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 兩組NIHSS比較 治療14 d后，兩組NIHSS均呈降低趨勢(shì)(P＜0.01)，聯(lián)合治療組與對(duì)照組NIHSS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS比較(分，±s)

表1 兩組治療前后NIHSS比較(分，±s)

注:與本組治療前比較，*P＜0.01;與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

組別 n 治療前 治療14 d聯(lián)合治療組 43 19.88 ±2.99 8.91 ±2.59＊△對(duì)照組 43 19.93 ±3.56 10.51 ±2.19*

2.3 兩組BI療效比較 治療14 d后，聯(lián)合治療組接近完全恢復(fù)(BI≥95分)4例，輕度依賴(BI 75～94分)31例，中度依賴(BI 50～74分)8例，嚴(yán)重致殘(BI＜50分)0例，總有效率81.40%;對(duì)照組分別為1、24、18、0 例，總有效率 58.14%。聯(lián)合治療組BI臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 治療組出現(xiàn)惡心、嘔吐1例，對(duì)照組出現(xiàn)頭暈1例，對(duì)癥治療后均恢復(fù)正常，未影響繼續(xù)治療。兩組均無腦出血及其他部位出血患者。兩組治療后復(fù)查肝、腎、凝血功能均無明顯異常。

3 討論

目前，急性腦梗死主要治療方法包括:溶栓、改善循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)等。超早期溶栓治療可及時(shí)恢復(fù)灌注，減輕腦缺血損傷，但因受到嚴(yán)格適應(yīng)證、禁忌證以及時(shí)間窗的限制，絕大多數(shù)患者無法接受溶栓治療。

激肽釋放酶—激肽系統(tǒng)(KKS)是一個(gè)復(fù)雜的內(nèi)源性多酶系統(tǒng)，由激肽原、激肽原酶、激肽和激肽受體組成。激肽受體主要有B1、B2兩類，B1受體在正常組織和健康動(dòng)物體內(nèi)含量很低，急性腦梗死時(shí)，KKS系統(tǒng)被激活，誘導(dǎo)激肽B1受體產(chǎn)生并過度表達(dá)［1，2］。人尿激肽原酶是分泌到尿液的組織型激肽原酶1［3，4］，屬絲氨酸蛋白水解酶的一種亞型。主要作用于激肽原，形成激肽，靶向性與激肽B1受體結(jié)合，僅選擇性擴(kuò)張缺血腦組織的微動(dòng)脈，增加缺血部位腦血流量，對(duì)正常腦組織區(qū)血管影響較小;同時(shí)改善腦組織的葡萄糖代謝，提高氧的攝取，加快神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)，縮小腦梗死范圍［5～9］，促進(jìn)缺血腦組織局部新生血管的生成［10］。2010年中國(guó)急性缺血性卒中診治指南推薦人尿激肽原酶用于急性期治療［11］。

急性腦梗死后會(huì)出現(xiàn)缺血再灌注損傷，產(chǎn)生的大量自由基，特別是超氧陰離子，是局灶性腦缺血再灌注后腦水腫形成和細(xì)胞凋亡的主要原因。因此，及時(shí)有效安全地清除自由基對(duì)保護(hù)神經(jīng)元及非神經(jīng)細(xì)胞極為重要。依達(dá)拉奉是一種腦神經(jīng)保護(hù)劑，具有很強(qiáng)的自由基清除及抗過氧化作用，化學(xué)名為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，于2001年獲日本厚生省批準(zhǔn)上市，是目前唯一在臨床上使用的自由基清除劑。依達(dá)拉奉的主要藥理機(jī)制包括:清除具有高度細(xì)胞毒性的羥基基團(tuán)，抑制腦缺血后梗死區(qū)遲發(fā)性神經(jīng)元死亡;抑制脂質(zhì)過氧化作用，縮小梗死面積，減輕血腦屏障的破壞和能量生成障礙;抑制白三烯的合成，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減輕腦水腫;抑制神經(jīng)細(xì)胞損害;抑制血管痙攣。

本研究顯示，在治療過程中，未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)與兩藥有明確關(guān)系的不良反應(yīng)。人尿激肽原酶與依達(dá)拉奉聯(lián)用治療急性腦梗死與單純使用依達(dá)拉奉相比，患者神經(jīng)功能、日常生活能力均得到更大的改善，此為錯(cuò)過溶栓治療的急性腦梗死患者提供了安全、有效的治療方法。

［1］Marceau F，Hess JF.The B1 receptors for kinins［J］.Pharmacol Rev，1998，50(3):357-386.

［2］凌莉，曾進(jìn)勝.激肽釋放酶—激肽系統(tǒng)與腦缺血［J］.國(guó)際腦血管病雜志，2007，15(2):148-152.

［3］Ole-Moiyoi OK，Spragg J，Austen KF.Structural studies of human urinary kallikrein(urokallikrein)［J］.Proc Nail Acad Sci USA，1979，6(7):3121-3125.

［4］Lu HS，Lin FK，Chao L，etal.Human urinary kallikrein.Complete amino acid sequence and sites of glycosylation［J］.Int JPept Protein Res，1989，33(4):237-249.

［5］丁德云，呂傳真，丁美萍，等.人尿激肽酶治療急性腦梗死多中心隨機(jī)雙肓安慰劑對(duì)照試驗(yàn)［J］.中華神經(jīng)科雜志，2007，40(5):306-310.

［6］徐恩，繆學(xué)瓊，林清原，等.應(yīng)用磁共振技術(shù)觀察人尿激肽原酶對(duì)急性腦梗死患者腦血流灌注的影響［J］.中國(guó)腦血管病雜志，2009，6(3):124-128.

［7］Nagano H，Suzuki T，Nakamuru S，et al.Pharmacological studies on human urinary kallidinogenase(SK-827):cerebral protective effects［J］.Yakugaku Zasshi，1993，113(5):803-809.

［8］Nagano H，Suzuki T，Tomoguri T，etal.Pharmacological studieson human urinary kallidinogenase(SK-827):effects on cerebralmetabolism［J］.Yakugaku Zasshi，1993，113(5):825-828.

［9］Xia CF，Yin H，Borlongan CV，et al.Kallikrein gene transfer protects against ischemic stroke by promoting glial cellmigration and inhibiting apoptosis［J］.Hypertension，2004，43(2):452-459.

［10］Emanueli C，Madeddu P.Angiogenesis therapy with human tissue kallikrein for the treatment of ischemic diseases［J］.Arch Mal Coeur Vaiss，2004，97(6):679-687.

［11］中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組，急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010［J］.中華神經(jīng)科雜志，2010，43(3):146-153.