糖尿病性牙周炎與氧化應激的研究進展

韓 春 綜述;柯 杰，趙桂芝 審校

(解放軍空軍總醫(yī)院口腔科，北京 100036)

目前，世界衛(wèi)生組織已將糖尿病列為嚴重影響人類健康的三大疾病之一，據(jù)預測:到2025年將有30多億人口受到糖尿病的影響［1］。聯(lián)合國估計全球受到糖尿病影響的人數(shù)是24.6億，其中約一半人口來自印度、中國、尼泊爾以及其他亞洲國家［2］。牙周炎是人類最常見的口腔疾病之一，曾被認為其只局限于口腔組織，而僅被口腔醫(yī)務工作者所關注。但近年來越來越多的證據(jù)已經(jīng)改變了這個觀點，有研究發(fā)現(xiàn):牙周炎可能在影響系統(tǒng)健康的多種疾病上扮演著重要角色［3］，包括牙周炎不利于糖尿病病人的血糖控制，可能增加糖尿病并發(fā)癥的風險［3－4］。同時研究還發(fā)現(xiàn):糖尿病病人牙齦炎和牙周炎的發(fā)病率非常高，提示糖尿病對于牙周炎也是一個顯著的危險因素［4－5］。早在1928年，William等通過研究認為:糖尿病病人與非糖尿病病人的牙周炎具有不同特征，從而提出了糖尿病性牙周炎(diabetic periodontitis)的概念，目前將Ⅱ型糖尿病病人罹患的牙周炎統(tǒng)稱為糖尿病性牙周炎。近年來，隨著牙周炎與糖尿病之間的關系的確立，糖尿病性牙周炎這一概念也逐漸被國內(nèi)外學者認可。

糖尿病的根本危害在于其各種并發(fā)癥，即代謝綜合征，因此，研究糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機制具有重要意義。經(jīng)典糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機制包括:多元醇途徑、糖基化終產(chǎn)物(AGE)途徑、蛋白激酶C(PKC)激活途徑和己糖胺途徑。最近，Michael Brownlee提出了糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機制學說［6］，認為上述各經(jīng)典機制可能均是在高糖情況下，線粒體呼吸鏈中氧自由基生成過多(圖1)，即氧化應激(oxidative stress)所導致的結果。

圖1 氧化應激對線粒體的作用機制

氧化應激在糖尿病性牙周炎牙周組織破壞過程中的作用現(xiàn)已受到許多學者的重視。糖尿病條件下牙周組織中產(chǎn)生較多的活性氧簇產(chǎn)物，這些過氧化物加劇了牙周組織的損傷，導致了牙周組織破壞加重。本文就糖尿病性牙周炎與氧化應激之間的關系作一綜述，旨在探討氧化應激在糖尿病性牙周炎組織破壞過程中的作用，為糖尿病性牙周炎的治療提供新的思路。

1 糖尿病性牙周炎

越來越多的證據(jù)表明:糖尿病能增加牙周炎的危險性和嚴重性，同時，牙周炎的存在又可能反過來影響糖尿病病人的血糖控制，增加糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率［1，3，7－8］。由于牙周炎通常沒有明顯癥狀，直到牙周組織出現(xiàn)明顯破壞時，病人才會意識到，同時，很多內(nèi)科醫(yī)師可能并不知道牙周炎能夠影響血糖控制，從而使糖尿病控制難度加大。血糖控制差，則會進一步增加牙周炎的風險，所以應該詢問病人在過去的6～12個月中是否看過牙醫(yī)。如果沒有，應推薦糖尿病病人找牙周專科醫(yī)師進行一次徹底的牙周狀況評估和牙周治療，并在牙周治療數(shù)月后再次檢測HbA1c水平，以檢測牙周治療后的全身效應。

1.1 糖尿病對牙周炎的影響

很多證據(jù)表明糖尿病是牙齦炎和牙周炎的危險因素，血糖水平的控制在兩者關系中起著重要的作用［4，9－10］。血糖控制較差是牙周進行性破壞的一個很危險的因素，與血糖控制較好的病人相比其牙周破壞程度更嚴重［11－12］。目前，已有很多研究對糖尿病影響牙周組織的機理進行了探討［4，8］，其中，解釋糖尿病并發(fā)癥的經(jīng)典的微血管和大血管理論在牙周組織上也適用。牙周組織是末端血管豐富的器官，在很大程度上類似于視網(wǎng)膜或腎小球。糖基化終產(chǎn)物的聚集以及細胞對基質，基質對基質的相互作用，均能增加組織的氧化應激，改變內(nèi)皮細胞功能，增加金屬蛋白酶基質的活性。因此，經(jīng)典的糖尿病并發(fā)癥也在牙周組織有表現(xiàn)［4，10］。

糖尿病病人牙周組織的免疫炎癥反應比較特殊，糖尿病導致了免疫細胞(主要是白細胞、單核細胞和巨噬細胞)功能的改變。而中性粒細胞粘連、趨化和吞噬功能被損傷后，牙周袋中的細菌會進一步破壞牙周組織［10］。單核－巨噬細胞系統(tǒng)可能對于糖尿病病人的細菌抗原有高反應性，導致產(chǎn)生了大量的前炎性因子和介質，例如糖尿病病人與健康人相比，其外周血單核細胞對G－菌、牙齦卟啉單胞菌的抗原反應性TNF－α的產(chǎn)量明顯增高［13］;高炎性單核－巨噬反應導致了毗鄰牙齒齦溝液內(nèi)前炎性因子的增加。此外，控制較差的糖尿病病人齦溝液內(nèi)的IL－1β濃度則升高2倍［14］。糖尿病病人宿主防御系統(tǒng)的改變導致了牙周組織炎癥的增加和牙齒支持結構的破壞。

1.2 牙周炎對糖尿病的影響

牙周炎對糖尿病的代謝狀態(tài)有明顯的影響，患有牙周炎的糖尿病病人的血糖控制風險可增高6倍［15］。牙周炎也與糖尿病并發(fā)癥的增多有著密切的相關性。從一項持續(xù)11年的研究中發(fā)現(xiàn)［5］:82%的牙周炎糖尿病病人有一種或幾種心血管、腦血管或外周血管并發(fā)癥，較沒有牙周炎的糖尿病病人的發(fā)病率(21%)要高很多。一項對600名Ⅱ型糖尿病病人牙周炎發(fā)病率研究發(fā)現(xiàn)［16］:在考慮到其他已知的危險因素后，嚴重牙周炎病人缺血性心臟病的病死率是輕度或沒有牙周炎病人的2.3倍;而糖尿病性腎病的病死率是其8.5倍。經(jīng)過22年的隨訪發(fā)現(xiàn):患有中度到重度牙周炎的Ⅱ型糖尿病病人其巨型蛋白尿和腎終末期疾病的發(fā)病率是沒有或輕度牙周炎病人的2到3倍［17］。提示:牙周炎的存在能使糖尿病病人的心血管疾病、腎病并發(fā)癥的發(fā)病率上升。

臨床干預試驗表明:糖尿病病人的牙周治療對糖代謝有明顯的作用。有研究證實:患有嚴重牙周炎的糖尿病病人在血糖控制下，配合潔治和根面平整術并輔以全身抗生素的治療，能使其病情明顯的改善［18－20］，而在其他醫(yī)學治療沒有改變的條件下(HbA1c絕對降低1%)，牙周治療后2～3個月HbA1c水平降低了約10%;潔治加根面平整術后即使不用抗生素，牙周組織健康仍將有所改善，HbA1c水平也會相應的降低［21－22］。但是，不是所有的研究都支持這一結論，在一些研究中，雖然牙周治療能使牙周健康得到改善，但血糖控制并沒有明顯的改變［23］。例如，在一些病人經(jīng)牙周治療后HbA1c降低1到2個百分點，而另一些接受相同治療者HbA1c則變化很小。在一項包括456名病人的10個干預實驗的Meta分析中，HbA1c絕對值的加權平均值在牙周治療后降低大約0.7%，其中包括清創(chuàng)術和全身抗生素治療，但是這種降低并沒有明顯的統(tǒng)計學差異［24］。由于研究人群不均勻，樣本量不足，有吸煙的混雜效應，體質量指數(shù)以及藥物治療史等均使得該項meta分析的結果很難推廣。

已有許多學者，對牙周炎影響糖尿病血糖控制的可能機理進行了深入研究［4，8］，從中不難發(fā)現(xiàn):牙周炎能明顯影響全身的健康狀況。牙周炎病人血漿中的炎性介質和血栓形成介質例如TNF－α、IL－6、纖維蛋白素原以及交叉反應蛋白的升高對血糖的控制有著很大的影響，特別是他們對于胰島素均有拮抗作用［25－26］。這些介質在肥胖、胰島素抵抗、高血糖癥以及糖尿病時明顯升高［8］。肥胖和胰島素拮抗與IL－6和TNF－α的激活以及肝內(nèi)急性期反應物的合成有關［27］。在Ⅱ型糖尿病的牙周炎病人中，源自牙周炎升高的血清炎性介質將會增加已有的胰島素拮抗，降低血糖控制水平。最新的研究表明［28］:患有牙周炎的Ⅱ型糖尿病病人血清中的TNF－α水平主要與牙周組織的破壞有關，而不是與體質量指數(shù)有關。因此，牙周治療不僅僅減輕局部的炎癥，而且能夠降低血清中造成胰島素拮抗的炎性介質水平，從而對血糖控制有積極的作用。

2 氧化應激(oxidative stress)在糖尿病領域的研究進展

氧化應激是指機體中自由基的產(chǎn)生和清除平衡被一些病理因素(包括促進自由基的產(chǎn)生或者抑制自由基清除的多種因素)破壞，引起組織的損傷。正常的機體組織在代謝反應過程中，可形成一些自由基，包括、H2O2、OH－等有害的中間產(chǎn)物，通常這些自由基被稱為活性氧簇(ROS);同時正常機體組織有多種抗氧化酶和非酶系統(tǒng)促進ROS清除，阻止或限制ROS損傷，維持細胞正常的代謝活動。起主要作用的抗氧化酶包括超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH－Px)等。氧化應激是一種高反應性分子物種如ROS、活性氮簇(RNS)以及抗氧化保護之間的持續(xù)失衡。在前糖尿病階段，ROS是升高的，可能與肥胖相關的游離脂肪酸(FFA)升高相關。許多研究表明:ROS和抗氧化劑之間的失衡提高了人和大鼠對于胰島素的耐受性。

糖尿病個體中氧化應激產(chǎn)生的最根本原因在于:高糖可引起三羧酸循環(huán)中電子供體生成增多，導致線粒體膜的電位升高，進而抑制呼吸鏈中復合物Ⅲ的作用，延長輔酶Q半衰期，促進了O2向的轉化，生成增多，引發(fā)氧化應激。體外實驗中，應用解偶聯(lián)蛋白－1(UCP－1)、錳超氧化物酶(MnSOD)等方法，使線粒體中恢復正常，從而抑制PKC的激活、AGE的形成和山梨醇的聚積。以上研究表明:氧化應激是糖尿病并發(fā)癥的根本原因，為糖尿病研究開辟了新領域。

3 氧化應激在糖尿病性牙周炎中的破壞作用

大量研究表明:糖尿病病人的牙周炎發(fā)病率和病變程度均高于非糖尿病人群，糖尿病性牙周炎是目前公認的糖尿病第六大并發(fā)癥［3－4，8］，其確切的致病機制尚未闡明，可能的生物學機制包括免疫遺傳學因素、牙周菌群的改變、高脂和高糖協(xié)同學說等。牙周炎是由牙齒上的致病微生物“牙菌斑”刺激宿主引起的免疫反應，病原體牙菌斑的存在是牙周炎發(fā)生的前提條件，當牙周炎發(fā)生時，白介素8和巨噬細胞集落刺激因子的生成補充激活了嗜中性粒細胞，導致牙周組織中產(chǎn)生較多的活性氧簇產(chǎn)物，這些過氧化物加劇了包括牙周膜和牙槽骨在內(nèi)的牙周組織損傷。目前已有研究發(fā)現(xiàn):糖尿病病人的牙齦組織中可檢測到氧化應激特異性產(chǎn)物8－OHdG/8－OHG的存在，但未有文獻報道其在牙周組織中的分布特點或相關作用機制。對于糖尿病病人，高血糖導致更多的氧化應激產(chǎn)物ROS生成，而這些活性氧簇可能與糖尿病性牙周炎破壞程度大、進展速度快直接相關。

目前已有的研究發(fā)現(xiàn):氧化應激在牙周炎，特別是糖尿病性牙周炎中作用明顯，糖尿病可引起了全身器官和組織均處于氧化應激的狀態(tài)，而牙周炎病人由于牙周組織的微環(huán)境中存在有大量的細菌微生物，持續(xù)處于炎癥狀態(tài)，在糖尿病的大環(huán)境下，進一步增加了細胞因子，例如IL－8，TNF－α等炎性因子的分泌，加劇了其對于牙周組織的破壞，特別是對牙槽骨的破壞［29］。單純的牙周炎可以通過局部的潔治，手術以及抗生素治療控制炎癥，促進牙槽骨的修復;而糖尿病性牙周炎僅僅依靠局部抗感染治療的方法很難對牙周組織的破壞有很好的控制，因為研究發(fā)現(xiàn)氧化應激在牙周炎中的破壞作用已經(jīng)越來越明顯［29］，能否通過改善牙周局部氧化應激的狀態(tài)來減輕或阻止糖尿病性牙周炎的破壞，從而進一步聯(lián)合治療糖尿病性牙周炎呢?這可能是治療糖尿病性牙周炎的一個新思路。

4 抗氧化劑在治療糖尿病性牙周炎中的應用

抗氧化劑存在于人體體液和組織中，能保護人體組織不受自由基的影響。人體內(nèi)的抗氧化劑通過移除氧化劑或修復被氧化應激ROS損傷的組織，而保護細胞不受有害的氧化劑 ROS的影響［30］。這種具有清除作用的抗氧化劑主要包括:維生素E、維生素C、維生素A尿酸鹽、膽紅素以及包括SH基團的物質［31］。盡管維生素C在牙周組織健康中的作用并不清楚，但其作為一種潛在的局部預防牙周炎的藥物已經(jīng)開始得到重視［32］。

雖然維生素C攝入量低并沒有造成牙周炎，但是維生素C在感染疾病和組織再生中都有著明顯的作用［33］。維生素C在細胞間物質的合成，例如在多種形式連接組織的膠原以及骨和牙齒的基質中［34］均具有免疫調節(jié)功能，能影響宿主對于感染疾病的敏感性［35］。這些特性使得維生素C能夠作為一種抗氧化劑應用于糖尿病牙周炎的治療，但是可能由于加載時間和方式的問題，目前維生素C在單純性牙周炎治療上的作用效果仍然不明顯，可是，從氧化應激的角度控制治療糖尿病性牙周炎，能否將維生素C應用于糖尿病性牙周炎的治療上，也許是一種新的治療糖尿病性牙周炎思路。

5 問題和展望

目前，糖尿病加重牙周組織破壞的分子機制仍未完全明確，相關研究提示糖尿病所引起的氧化應激可能加重牙周組織破壞，但這一推測尚需進一步證實。此外，糖尿病性牙周炎組織破壞過程中，氧化應激對于成纖維細胞、成骨細胞、破骨細胞以及骨細胞的作用機制尚不清楚，所有這些問題有待于進一步深入研究。探討糖尿病牙周炎與氧化應激的關系，為研究糖尿病加重牙周炎的機理提供了新的思路，從氧化應激入手控制糖尿病性牙周炎將可能成為治療糖尿病牙周炎的一個重要方向。

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