阿司匹林2種給藥方式治療急性冠狀動脈綜合征的療效比較

劉 剛，鄧來林，滑亞君

（浙江省余姚市人民醫院心內科，浙江余姚 315400）

·論 著·

阿司匹林2種給藥方式治療急性冠狀動脈綜合征的療效比較

劉 剛，鄧來林，滑亞君

（浙江省余姚市人民醫院心內科，浙江余姚 315400）

目的比較阿司匹林口服與經肛給藥治療急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）急性期的臨床效果，觀察肛塞阿司匹林的不良后果及6個月臨床事件，以便為ACS患者尋求一種口服用藥的替代途徑。方法符合不穩定型心絞痛和急性心肌梗死診斷標準患者120例，入院前均未口服阿司匹林及氯吡格雷。采用隨機前瞻性對照研究，按隨機區組設計方法將符合入選標準的患者隨機分為2組，排除自動轉院及失訪者，最后肛塞（100mg/d）組52例，口服（100mg/d）組68例。對照組30例為無器質性心臟病及血液病，從未服用過阿司匹林及氯吡格雷的患者，分別采集ACS患者及對照組血標本，作相應處理，并測量相關數據。結果肛塞組二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）誘導血小板聚集率降低幅度為（11.9±10.3）%，與口服組的（5.9±14.5）%比較差異無統計學意義（P＞0.05）；肛塞組花生四烯酸（rachidonic acid，AA）誘導血小板聚集率降低幅度為（11.8±10.4）%，與口服組的（6.1±14.6）%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。肛塞組血小板CD62p水平降低幅度（10.8± 18.5）%，與口服組的（9.1±11.9）%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。隨訪6個月，肛塞組出現臨床事件4例（7.69%），口服組出現臨床事件5例（7.35%），2組間差異無統計學意義（P＞0.05）。結論阿司匹林肛塞（100mg/d）與口服（100mg/d）途徑在ACS急性期1周應用對ADP、AA誘導的血小板聚集率及血小板CD62p水平降低幅度的影響差異無統計學意義。肛塞用藥可減少上消化道黏膜的直接刺激，可能替代不能口服阿司匹林的ACS患者的抗血小板治療。

冠狀動脈硬化；阿司匹林；投藥，直腸

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化斑塊的不穩定以致破裂、血小板聚集和血栓形成。阿司匹林具有有效的抗血小板功能從而抑制血栓形成、減少ACS患者的心臟事件，改善臨床預后。中國專家共識（2005）認為ACS患者，不論ST段是否抬高，均建議聯合使用阿司匹林和氯吡格雷口服［1］。國外多項指南也推薦阿司匹林（75～150mg）作為冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。⒛X卒中患者的長期二級預防用藥，建議長期使用阿司匹林的劑量為100mg/d［2］。但有些患者因消化道疾病等原因不能口服阿司匹林，本文通過對ACS急性期患者肛塞途徑給藥，觀察療效及安全性，并與口服途徑進行比較，同時觀察6個月的臨床事件。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2008年9月—2010年4月在浙江省余姚市人民醫院心內科住院并同意參加本臨床試驗、經冠狀動脈造影術確診為冠心病且符合WHO的ACS診斷標準的不穩定型心絞痛或急性心肌梗死患者120例。入院前均未曾使用抗血小板聚集藥物。排除標準為伴有嚴重感染、血液系統疾病、腫瘤、外周血管疾病、嚴重心力衰竭、肝腎功能不全者，對阿司匹林過敏者，哮喘及出血性疾病或有出血傾向者，目前有明確活動性消化性潰瘍者，血小板計數＞450×109/L或＜100×109/L者，近4周內使用非甾體抗炎藥。

1.2 分組及用藥：所有ACS患者入院后均即刻口服阿司匹林300mg及氯吡格雷300mg負荷量，隨后按隨機區組設計分組治療。其中口服組68例，男性39例，女性29例，年齡46～87歲，平均（75.4± 10.2）歲；肛塞組52例，男性30歲，女性22例，年齡45～88歲，平均（75.5±10.4）歲。2組患者性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥及吸煙史等差異無統計學意義（P＞0.05）。2組患者射血分數、白細胞數、血小板數、血紅蛋白數比較差異無統計學意義（P＞0.05）。2組患者基礎用藥、冠狀動脈造影病變支數、行支架術及冠狀動脈搭橋術差異均無統計學意義（P＞0.05）。對照組30例，男性16例，女性14例，年齡47～87歲，平均（76.0±10.2）歲，與ACS患者比較，性別、年齡差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2組患者基礎用藥包括β-受體阻斷劑、血管緊張素轉換酶-Ⅰ抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素-Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、他汀類及低分子肝素等差異無統計學意義（P＞0.05）。出院后，口服組口服腸溶阿司匹林100mg/d，肛塞組腸溶阿司匹林100mg/d，完整置入肛管內端近直腸處，手法同住院期間，如無禁忌證均堅持長期用藥。所有入選ACS患者出院后均堅持同時口服氯吡格雷75mg/d至少1周，未行介入治療的患者可酌情應用，對行介入治療的患者，酌情服用9～12個月或以上。

1.3 二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）誘導的血小板聚集率測定［3］：試劑ADP、AA由美國Cayman和Sigma公司提供。采用含3.18%枸櫞酸鈉0.3mL的真空采血管取血 2mL（1∶9抗凝），輕柔混勻；以1 000r/min離心 10min，提取 富血 小板 血 漿（platelet-richplasma，PRP），剩余血液再以3 000r/min離心 30min，取出上層貧血小板血漿（platelet-poor plasma，PPP）；PPP血小板計數為（10～20）×109/L；用PPP調整PRP至（200～300）×109/L；將PRP及PPP各200μL分別加入到2支比濁管內，在血小板聚集儀中，分別將PRP及PPP的透光度調節為90和10；在PRP中加攪拌棒，比濁管置37℃溫育3min；攪拌10～20s后，將1/10體積的ADP、AA誘導劑加入PRP中，記錄聚集時間不少于3min。注意事項，抽血時排序為第2管，混勻時輕柔，整個測定在3h內完成。

1.4 血小板活化標志物CD62p的測定：用真空采血針穿刺靜脈，枸櫞酸鈉抗凝管（美國BD公司）取第2管血2mL，輕輕混勻，立即將5μL全血加入放有10μL的IgG1鼠抗體（美國BD公司提供）的塑料上機管中，輕輕混勻立即閉光室溫反應20min；每管反應充足后加入1mL含1%多聚甲醛的PBS固定液固定20min，置4℃冰箱保存，24 h內上機檢測；流式細胞儀（美國BD公司）上機檢測。注意事項，抽血時排序為第2管，混勻時輕柔，嚴格操作，24h內完成。

1.5 統計學方法：應用SPSS11.5統計學軟件對實驗結果進行分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 ADP、AA誘導的血小板聚集率：入院時肛塞組、口服組ADP、AA誘導的血小板聚集率均高于對照組（P＜0.05）。用藥 1周后肛塞組及口服組ADP、AA誘導的血小板聚集率雖仍高于對照組，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；肛塞組與口服組ADP、AA誘導的血小板聚集率及下降變化率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組入院及1周后ADP和AA誘導血小板聚集率及變化率比較Table 1 The ADP and AA-induced aggregation rate and the rate of change of every grouP on admission and one week after admission（±s，%）

表1 各組入院及1周后ADP和AA誘導血小板聚集率及變化率比較Table 1 The ADP and AA-induced aggregation rate and the rate of change of every grouP on admission and one week after admission（±s，%）

*P＜0.05 vs control group by t test

Groups n Admission ADP AA A week Decline rate A week Decline rate 41.3±11.2 5.9±14.5 41.1±10.9 6.1±14.6 Control 30 36.7±10.6 36.7±10.6 - 36.7±10.6 -Transanal 52 52.9±15.4* 41.0±5.1 11.9±10.3 41.1±15.1 11.8±10.4 Oral 68 47.2±16.9*

2.2 血小板CD62p水平：入院時肛塞組、口服組血小板CD62p水平均高于對照組（P＜0.05）；用藥1周后肛塞組、口服組與對照組及肛塞組與口服組血小板CD62p下降變化率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 各組入院及1周后血小板CD62p水平及變化率比較Table 2 The Platelet CD62P levels and the rate of change in every grouP on admission and one week after admission（±s，%）

表2 各組入院及1周后血小板CD62p水平及變化率比較Table 2 The Platelet CD62P levels and the rate of change in every grouP on admission and one week after admission（±s，%）

*P＜0.05 vs control group by t test

Groups n Admission time A week Decline rate Control 30 17.0±8.8 - -Transanal 52 28.1±18.9* 17.3±11.5 10.8±18.5 Oral 68 27.9±15.4*18.8±10.2 9.1±11.9

2.3 不良反應：在1周內均未出現不良反應，肛塞組阿司匹林對肛直腸無刺激（患者無主訴）。在隨訪6個月中，肛塞組無出血及其他不良反應；口服組出現上消化道大出血1例（1.47%），出現黑便2例（2.94%）。肛塞組與口服組不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=2.350，P＞0.05）。出血患者均為年齡＞75歲的老年患者。

2.4 臨床事件：肛塞組、口服組患者在出院后均按冠心病二級預防用藥，6個月隨訪結果，肛塞組出現臨床事件4例（7.69%），口服組出現臨床事件5例（7.35%），2組間差異無統計學意義（χ2=0.048，P＞0.05）。

3 討 論

動脈粥樣硬化受累動脈的病變從內膜開始，纖維組織增生，繼發病變有斑塊內出血、斑塊破裂、局部血栓形成。局部血栓形成是由于動脈管腔小、血流速度快、血小板易聚集，故容易形成血小板血栓。血小板的環氧化酶對阿司匹林特別敏感，小劑量即可抑制血栓素A2的合成，口服小劑量阿司匹林后，阿司匹林在體內分解產生水楊酸，后者與血小板中的環氧化酶結合，產生不可逆性的抑制血小板胞漿內花生四烯酸代謝，導致血栓素A2的合成減少，并抑制血小板的聚集功能，從而起到抗血栓的作用［3］。小劑量阿司匹林（75～300mg/d）具有抗血小板作用，中劑量（500mg/d）具解熱鎮痛效應，大劑量（＞4g/d）具抗炎抗風濕作用［4］，故本研究選用劑量為100mg。在本研究中，肛塞組與口服組所選劑量為100mg/d，2組ADP、AA誘導的血小板聚集率和變化率以及CD62p水平降低幅度差異均無統計學意義。

阿司匹林是一種以親脂狀態跨胃和上消化道黏膜的弱酸性藥物，在服用腸溶片3～4h內即達到血藥濃度峰值。由于口服阿司匹林是通過胃和上消化道黏膜吸收的，因此其中一些被豐富的黏膜酯酶水解為不具活性的形式即水楊酸。用質子泵抑制劑抑酸可增加黏膜酯酶水解阿司匹林為無活性產物的潛能，并因此減少乙酰基水楊酸的腸吸收，同時阿司匹林顯著增加胃腸道出血，此二者為口服代謝途徑不足之處，致阿司匹林的凈效益明顯縮小［5］。ACS患者中，往往有不能口服藥物的昏迷或者禁食者，還有合并其他口服用藥如質子泵抑制劑、非甾體抗炎藥等，這些藥物通過相互作用影響口服阿司匹林的吸收及藥效，此外還有消化性疾病的患者，口服阿司匹林對上消化道黏膜有直接刺激作用。在急性期抗血小板治療過程中，對昏迷患者可應用口服研磨阿司匹林入胃管，但對胃有損傷，而對于禁食患者、合并有活動性消化性潰瘍或出血及同時口服質子泵抑制劑、非甾體抗炎藥藥物的患者一直也沒有好的解決方法。雖然，趙燕等［6］報道靜脈與口服阿司匹林效果一樣，但目前市場上暫無靜脈制劑，因此本研究結果恰好提供了一種替代途徑。肛塞給藥療效與口服一樣，且可以避免對消化道黏膜直接刺激，避免與口服質子泵抑制劑、非甾體抗炎藥的相互作用，而且通過直腸黏膜迅速吸收進人血液，不受胃酸的影響，用藥劑量準確，起效時間短，吸收也較充分。

萬云高等［7］研究發現ACS患者體內血小板處于高度活化狀態，CD62p水平測定可作為冠心病監測的有效指標。本研究中，通過測量CD62p降低幅度了解阿司匹林抗血小板聚集效果，2種給藥途徑治療1周后ADP、AA誘導的血小板聚集率降低幅度差異均無統計學意義，CD62p水平下降變化率差異亦無統計學意義。提示肛塞途徑給藥與口服途徑給藥一樣有效，對于那些不宜使用口服阿司匹林的ACS患者，在急性期或者住院期間可采用肛塞途徑給藥，這為阿司匹林的臨床應用提供了新的途徑。

阿司匹林的不良反應主要有出血并發癥、胃腸刺激癥狀、腹瀉及皮疹等［8］。本研究中，肛塞組用藥1周內未見出血并發癥及不良反應的發生。此外，2組6個月隨訪結果出現的臨床事件（包括隨訪半年內的再發急性心肌梗死，再住院行冠狀動脈血運重建術、住院期間及隨訪期間的心源性死亡、其他原因死亡、急性腦梗死等）差異無統計學意義。提示阿司匹林肛塞可能為可采用的有效給藥途徑。

［1］ 李小鷹，方全，王建安，等.阿司匹林在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床應用：中國專家共識（2005）［J］.中華心血管病雜志，2006，34（3）：281-284.

［2］ BECKER RC，MEADE TW，BERGER PB，et al.The primary and second prevention of coronary artery disease：american college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines（8th Edition）［J］.Chest，2008，133（6 Suppl）：S776-814.

［3］ 洪鳳芹.藥物治療急性心肌梗死116例臨床分析［J］.中國基層醫藥，2010，17（1）：73-74.

［4］ 郭敏，王靜，鄒陽春，等.埃索美拉唑在預防長期服用小劑量阿司匹林引起胃粘膜損傷中的臨床療效［J］.中華心血管病雜志，2009，29（7）：481-482.

［5］ 胡大一.臨床試驗薈萃分析質疑阿司匹林在血管疾病一級預防的地位［J］.中華內科雜志，2009，48（10）：805.

［6］ 趙燕，沈潞華，楊明，等.阿司匹林靜脈給藥在急性冠脈綜合征中的可行性研究［J］.中華心血管病雜志，2007，35（12）：1126-1129.

［7］ 萬云高，華琦，萬歲桂，等.急性冠狀動脈綜合征患者血小板活化標志物的變化及臨床意義［J］.首都醫科大學學報，2005，26（2）：81-83.

［8］ ALGRA A，GREYING JP.Aspirin in primary prevention：sex and baseline risk matter［J］.Lancet，2009，373（9678）：1821-1822.

（本文編輯：劉斯靜）

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《河北醫科大學學報》編輯部

COMPARISON OF TWO ASPIRIN USE WAYS IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME

LIU Gang，DENG Lailin，HUA Yajun
（ Department of Cardiovascular Internal Medicine，the People′s Hospital of Yuyao City，Zhejiang Province，Yuyao 315400，China）

ObjectiveTo compare the efficacy of transanal versus oral aspirin use in patients with acute coronary syndrome（ACS），to observe the reaction and clinical events in 6 months of transanal aspirin use in ACS patients，in order to find an alternative to medication.MethodsAs a randomized prospective controlled study，a total of 120 ACS patients with unstable angina and acute myocardial infarction，who had never taken aspirin and clopidogrel before admission，were randomly treated with oral aspirin（100mg/d，OA，n=68）and transanal spirin through the anus（100mg/d，TA，n=52），excluding the automatical transferred and the lost.Control group：30 cases of patients without structural heart disease and blood disease，had never taken aspirin and clopidogrel.Aspirin sensitivity was tested by optical platelet aggregation induced by adenosine diphosphate（ADP）and arachidonic acid（AA）.The serum CD62p contents were examined by flowcytometry.ResultsThe lower amplitude of ADP-induced platelet aggregation rate in the transanal group was（11.9±10.3）%，compared with the oral group（5.9±14.5）%，there was no statistically significant difference；The lower amplitude of AA-induced platelet aggregation rate in the transanal group was（11.8±10.4）%，compared with the oral group（6.1±14.6）%，the difference was not statistically significant.The decreasing of platelet CD62p levels in the transanal group was（10.8±18.5）%，and（9.1±11.9）%in the oral group，the difference was not statistically significant.After 6-month follow-up，there were 4 cases of clinical events（7.69%）in the transanal group，and 5 cases（7.35%）in the oral group.There was no statistically significant difference.ConclusionFor the ACS patients who take aspirin by any of the above two ways in the first week of the acute phase of ACS，there are no significant difference in the dcreasing level of the AA-induced platelet aggregation and platelet CD62p between the two groups.Compared with the oral administration of aspirin，the transanal way may reduce the direct stimulation of the gastrointestinal mucosa，and may be an alternative anti-platelet therapy in patients with ACS.

coronary arteriosclerosis；aspirin；administration，rectal

R541

A

1007-3205（2012）09-1000-04

2012-02-03；

2012-04-15

劉剛（1977-），男，湖北鄂州人，浙江省余姚市人民醫院主治醫師，醫學碩士，從事心血管內科疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.09.004