以患者為中心的2型糖尿病血糖管理模式——ADA/EASD立場聲明

ADA/EASD

2型糖尿病（T2DM）血糖管理十分復雜，而且在某些方面倍受爭議。目前控制血糖的藥物種類繁多，這些藥物的不良反應以及新出現的強化血糖控制與大血管并發癥之間的不確定性更為令人關注。許多醫師不清楚哪種降糖策略具有最佳效果。為此，ADA和EASD共同發起了一項行動，即收集臨床證據，對非妊娠期成人糖尿病患者的降糖方案提出建議。盡管這兩個組織及其他組織已經制定了某些相關的指南性文件，但是基于目前血糖控制帶來的益處/危險，新藥的療效和安全性，停用或限制使用其他藥物的最新證據和以患者為中心的要求，有必要制訂一項最新的指南。

這份指南涵蓋了現有最確切的臨床證據，在某些觀點并不具備堅實的證據支持時，編寫組參考了以往的治療經驗，包括了大量專家多方面的回顧分析。這份指南涵蓋了血糖控制的具體要求。但控制目標顯然需要在降低多種危險因素的框架內實現，因為2型糖尿病的心血管事件致殘、致死率增高，積極的心血管危險因素管理（降壓、降脂、抗血小板治療，戒煙）比單純控制血糖獲益更大。

醫師所有的建議應根據患者的實際需要、個人偏好、耐受性來制定，個體化治療是成功的基石。較之前的指南相比，該指南的指令性成分更少，更為靈活，目的是促使醫師對T2DM復雜的、進行性發展的本質的領會；增進醫師對臨床決斷中的每種藥物、患者和疾病因素所起的特定作用的了解；深化醫師對年齡及合并癥對治療方案的制約性的認識。在具體應用的過程中還需要經驗豐富的醫師整合當前的臨床證據，充分考慮到患者的個體差異。

以患者為中心的方案——循證醫學依賴于主要的臨床證據。這些證據來源于臨床試驗，在這些試驗中，患者經過了嚴格篩選，干預方案也是嚴格限定的。這些客觀的試驗既不會偏袒現有的治療方案，也不會刻意設置試驗方案與其他治療方案實施的先后順序。然而，即使試驗證實了某些證據的存在，但相應的數據也只顯示了總的情況，并沒有探討哪些治療方案對哪些特定的患者有效，為什么有效這一重要問題。以患者為中心的治療是對患者偏好、需求和價值的尊重和回應，這應當成為所有慢性病治療的總原則。基于治療方案的多樣性和治療結果的不確定性，這一原則使用在T2DM的治療過程中尤為恰當。這一原則的最終目的是讓患者以其真實生活環境為前提，在經濟能力（個人的和公共的）可承受的范圍內，根據自身的生活方式和治療藥物的種類來做最后的治療決策。

循證醫學的研究方法是將從文獻、醫師的專業知識和患者的治療意愿中搜集到的最佳證據相組合，患者參與制定治療決策，是循證醫學的核心原則之一。在診療過程中，應當充分考慮患者的參與程度，結合治療目的來探索合適的治療方案。醫師和患者應形成一種共同參與的模式，相互交流信息，審慎選擇治療方案，以達到兩者在治療方案上的共識。事實證明這一模式非常有效。而且，患者參與臨床治療決策的制定促進了其對治療的依從性。

背景

2型糖尿病的流行病學和治療的重要性

T2DM的全球患病率和發病率逐年上升，尤其是在發展中國家，這些國家的肥胖發生率增加，居民生活方式日益西化。隨之而來的糖尿病及其并發癥的治療費用增加，導致醫療系統經濟負擔急劇加重。目前，T2DM仍然是心血管疾病、失明、終末期腎病、截肢和患者住院的主要原因。T2DM還與癌癥的患病風險增加、嚴重的精神疾患、活動性關節炎以及其他致殘、致死的疾病相關。因此，有效的管理策略至關重要。

血糖控制與治療結果的關系

微血管和大血管并發癥發生風險與血糖控制的優劣相關，HbA1c是血糖控制的重要監測和評估指標。前瞻性隨機對照試驗已經證實，血糖控制目標值越低，T2DM患者微血管并發癥發生風險越低。在英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）中，新診斷的T2DM患者被隨機分配到兩個組。常規治療組主要采取生活方式干預，藥物治療只在嚴重高血糖時使用；而在強化治療組中，患者被隨機給予磺脲類或胰島素治療，而超重患者則使用二甲雙胍治療。經治療后，強化組的總體HbA1c比常規組低0.9%（7.0%vs.7.9%）。同時，強化組患者的微血管并發癥（視網膜病變、腎病、神經病變）較常規組更低。強化組患者的心肌梗死發生率較常規組有降低的趨勢，但差異無統計學意義。盡管用二甲雙胍治療的患者平均HbA1c僅較常規組降低0.6%，其心肌梗死率、糖尿病相關死亡率及全因死亡率較常規組更低。UKPDS的10年隨訪研究表明，盡管兩組的平均HbA1c水平在研究結束后很快持平，但強化組所獲益處在研究結束后的10年里一直得到延續，在首先使用磺脲類或胰島素的患者中，其心血管疾病終點事件和總體死亡率均較常規組低，二甲雙胍組則獲得了持久的心血管保護作用。

2008年，ACCORD、ADVANCE和VADT研究的結果揭示了2種不同水平的血糖控制標準對確診的具有心血管高危因素的中年T2DM患者心血管終點事件的影響。ACCORD和VADT的控制目標是HbA1c＜6.0%，兩者均以口服藥和胰島素聯合使用作為治療方案。ADVANCE的控制目標是HbA1c≤6.5%，以格列齊特為基礎治療，治療方案較前更為寬松。這三個研究均未能證明心血管終點事件有顯著降低。但是在ACCORD研究中，強化組較常規組總死亡率增加22%，這其中主要是心血管事件的死亡率增加。這一結果難以解釋，但是低血糖發生率在強化組增加了3倍。目前尚不明確低血糖是否造成了這一不良后果或是其他因素，如體重增加和治療方案過于復雜。這些研究還提示，病程短、基線HbA1c水平低和無明顯心血管疾病的患者可從強化治療中獲益。同樣，強化組患者某些微血管終點事件的發生率也有所降低。一項針對這些研究中的心血管事件所作的Meta分析結果顯示，HbA1c每降低1%，發生非致死性心肌梗死的相對風險降低15%，但對腦卒中和全因死亡率的降低無益處。

T2DM發病機制概述

血糖升高是由于進入血漿的葡萄糖超過組織對血漿中葡萄糖的攝取所致。在空腹狀態下，高血糖與肝糖輸出直接相關。而在餐后，血糖水平不能下降到正常是由于機體不能正常抑制葡萄糖的生成和胰島素在靶器官（主要是骨骼肌）作用缺陷導致葡萄糖的攝取障礙。當腎小管中的葡萄糖濃度超過腎糖閾時，機體將多余的葡萄糖從尿中排出以防血糖升高，但這一機制仍不足以避免高血糖癥的發生。

胰島細胞功能障礙是2型糖尿病的一個重要而必不可少的特征。在疾病早期，胰島素生成的絕對值正常或增加，但是胰島素敏感性顯著降低，導致實際分泌的胰島素不能滿足機體的需要，從而血糖升高。然而，此時β細胞不能根據血糖升高的水平分泌實際所需的胰島素。這種胰島功能缺陷是導致高血糖癥及其發展的決定性因素。另外，2型糖尿病患者的胰島α細胞分泌胰高血糖素增加，進一步增加了肝臟葡萄糖輸出。但是，胰島功能缺陷并非不可逆的。改善胰島素敏感性就能緩解β細胞的負擔，任何一種降低血糖的干預措施，從限制能量攝入到目前令人震驚的減肥手術，都能從一定程度上延緩β細胞衰竭。最新的研究發現，2型糖尿病患者還存在腸促胰島素（如胰高血糖素樣肽1[GLP－1]和葡萄糖依賴的胰島素分泌肽[GIP]）異常。但是目前仍不清楚這些異常是原發性還是繼發性改變。靶器官（肝臟、肌肉、脂肪組織、心肌）胰島素抵抗是絕大多數T2DM患者，特別是肥胖的T2DM患者的主要特征，造成胰島素產生過量和利用不足。另外，肝臟儲存的脂肪酸增多，脂肪酸氧化增多，導致糖異生增加。過量脂肪沉積還會形成脂肪肝。

降糖藥物可改善T2DM的一種或多種病理生理學缺陷，或改變與食欲、營養攝取、排泄相關的生理學過程。總之，T2DM是一種在病理生理學機制和臨床表現上存在異質性的疾病，在選擇最佳治療策略時必須認識到這一點。

降糖方案

血糖控制目標

ADA發布的糖尿病指南建議大多數患者的HbA1c應＜7.0%，從而減少微血管事件的發生率。將平均血糖控制在8.3～8.9mmol/L(150～160mg/dL)左右即可減少微血管事件的發生率；理想狀態下，空腹及餐前血糖應控制在7.2mmol/L(130mg/dL)以下，餐后血糖控制在10mmol/L(180mg/dL)以下。病程短、無明顯心血管疾病、治療過程中未發生顯著低血糖或其他不良反應的患者，HbA1c控制目標可更為嚴格，例如6.0%～6.5%。相反，對于既往嚴重低血糖病史、平均預期壽命縮短、有進展性并發癥或多種合并癥的患者，盡管已經給予了嚴格的自我管理教育，反復咨詢，多種降糖藥物（包括胰島素在內）的有效治療后仍難達標時，HbA1c控制目標可相對放寬，例如7.5%～8.0%或更高。

上述所有T2DM合并心血管疾病的研究均提示，積極控制血糖能使所有患者獲益。根據患者的特點個體化地選擇血糖控制目標非常重要。如上所述，應考慮到患者的意愿，因為任何程度的血糖控制目標的實現都需要患者積極的參與和配合。任何一種血糖控制目標的設定都能反映患者與醫師所達成共識的一致性程度。一個重要的概念是，強化治療的實際預期效果影響治療方案的制定；從邏輯上來說，簡單、副作用少或無副作用的治療方案能使更多的患者實現更為嚴格的控制目標。然而，HbA1c＜7.0%仍被廣泛作為控制目標，這與個體化治療背道而馳。

治療策略的選擇

改善生活方式 針對患者的運動量和攝食量來設定干預措施是T2DM治療中的關鍵部分。應對所有患者提供標準化的一對一或集體式普通糖尿病教育。重點應集中在糖尿病飲食和運動方面。在初診時即應鼓勵患者采取對治療有利的生活方式。不論是在飲食控制期間還是在藥物或手術治療期間，在治療過程中都應囑患者定期咨詢和減重，這樣做能改善血糖控制水平，減少心血管危險因素。體重減輕5%～10%即可有效改善血糖控制水平。因此應為患者設定一個減重目標或是囑其維持現有體重不再增加。

飲食計劃也必須個體化。既要鼓勵患者健康飲食，采取符合大多數人群的健康飲食方式，又要考慮到特定患者的偏好及其飲食文化要求。應以纖維含量高的食物，如蔬菜、水果、粗糧、豆類、低脂食物、鮮魚為主。限制攝入高能量食品，包括富含飽和脂肪酸的食品、甜品以及點心。通常，患者需要經過多次反復減肥失敗之后才會采取上述飲食方式，最后才得以成功減重。健康保健人員應反復要求和鼓勵患者向有益治療的生活方式轉變。

還應建議患者盡量運動。理想狀態下，患者每周至少應有150分鐘的運動時間，包括有氧運動、力量和靈活性訓練。對于老年或有運動障礙的患者，運動量應限制在心血管系統所能耐受的范圍以內，否則很危險。

糖尿病確診后，對于積極配合、HbA1c水平接近控制目標（如7.5%）的患者，可先囑其改善生活方式，3～6個月之后再給予藥物治療（通常給予二甲雙胍）。對于中度血糖升高或估計單靠改善生活方式不能控糖達標的患者，一經確診即應給予藥物治療（通常也是二甲雙胍），可在隨后調整治療策略，若此后改善生活方式能使患者達標則可中斷藥物治療。

口服降糖藥和非胰島素注射劑的應用 血糖控制的最終目標是避免高血糖導致急性并發癥和血糖波動，防止或延緩糖尿病慢性并發癥的發生發展，并且盡量不影響生活質量。目前仍不明確是否存在某種藥物能夠達到這一目標。最終要回答這一問題需要長期、大規模臨床試驗，但對于大多數藥物尚無這種可能。其他能夠反映血糖控制的指標（如HbA1c）的變化總體上能夠反映微血管并發癥發生的可能，但不能反映大血管并發癥的情況。所以，從患者的角度來看，穩定的代謝指標控制可能是另外一個重要目標。

圖1 制定血糖控制目標時需考慮的因素

二甲雙胍仍然是最為廣泛的T2DM一線用藥。其作用機制主要是減少肝臟葡萄糖生成。目前廣泛認為其可長期使用，對體重無影響，不會增加低血糖發生風險。初始用藥時可能發生胃腸道反應，存在乳酸酸中毒風險的患者（如嚴重腎功能不全、酒精中毒）應慎用，但這一副作用很少見。如前所述，二甲雙胍可使患者獲得某些心血管方面的保護作用，但目前尚未在臨床試驗中得出確切的證據。

最古老的口服降糖藥是磺脲類胰島素促泌劑。這類藥物通過關閉β細胞上的ATP敏感性鉀通道來刺激胰島素分泌。雖然能夠有效控制血糖，但磺脲類藥物可導致體重增加和低血糖。另外，有研究顯示，使用磺脲類藥物可加速胰島功能衰竭，導致藥物用量加大。短效促泌劑格列奈類亦可通過相似的機制刺激胰島素分泌，低血糖發生率降低，但是該藥的用藥次數更多。

噻唑烷二酮類藥物是PPAR激動劑，通過改善骨骼肌的胰島素敏感性和減少肝糖輸出發揮作用。這類藥物不會增加低血糖風險，作用時間較磺脲類和二甲雙胍更長。在已有大血管并發癥的患者中，吡格列酮可減少心血管事件。但同時，吡格列酮會增加膀胱癌的患病風險。羅格列酮可使心肌梗死的風險增加而不再被廣泛應用。TZD類藥物目前的主要副作用包括體重增加、水腫甚至心衰以及骨折。

腸促胰島素類藥物是目前的研究熱點。主要包括兩類藥物——注射用GLP-1受體激動劑和口服用DPP-4抑制劑。GLP-1受體激動劑可模擬內源性GLP-1的作用，以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素生成，并可延緩胃排空，降低食欲。這類藥主要優點是使體重減輕，適用于大多數患者，尤其是肥胖人群。其副作用僅限于惡心和嘔吐，多見于用藥早期；目前尚不明確其是否會增加胰腺炎的患病風險。DPP-4抑制劑可增加血循環中活性GLP-1和GIP的濃度，主要作用于胰島素和胰高血糖素的分泌，不會影響體重。這兩種調節激素分泌的藥物單獨使用時，均不導致低血糖。

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α糖苷酶抑制劑（AGIs）的作用機理是延緩腸道對碳水化合物的吸收，在歐美國家很少使用。考來維侖是膽汁酸多價螯合劑，其降糖機理仍不明確，可降低LDL水平。這兩類藥物都有胃腸道反應，前者主要導致腹脹，而后者則主要導致便秘。多巴胺激動劑溴隱亭在美國也被用于降糖治療，主要作用機制不明。胰淀素類似物普蘭林肽主要用于強化胰島素治療的患者，通常是T1DM患者，可通過抑制胰高血糖素釋放而降低餐后血糖，并可延緩胃排空。

在非胰島素類藥物中，二甲雙胍、磺脲類、TZDs和GLP-1受體激動劑的降糖作用較好（HbA1c下降期望值1.0%～1.5%），格列奈類、DPP4抑制劑、AGIs、考來維侖、溴隱亭的降糖作用較弱（HbA1c下降期望值0.5%～1.0%）。但是，經典藥物的臨床資料更多。在頭對頭研究中，任何藥物之間降糖作用的差別都很小。因此，用藥劑量和頻次、副作用、費用和其他方面的獲益都會影響藥物的選擇。

胰島素 隨著胰島β細胞進行性衰竭，最終都需要進行胰島素替代治療。但必須認識到，某些患者在疾病晚期仍存在內源性胰島素分泌。因此其治療策略并不需要像T1DM那樣復雜和嚴格。

理想狀態下，胰島素的使用原則是盡可能模擬生理狀態下的血糖變化，同時避免不必要的體重增加和低血糖。初始治療時通常只使用基礎胰島素，除非患者血糖急劇升高或糖尿病癥狀明顯。基礎胰島素可均勻地控制一天的血糖，主要機制是抑制餐間和睡眠狀態下的肝臟葡萄糖輸出，類型包括中效胰島素（中性魚精蛋白鋅胰島素）或長效胰島素類似物（甘精胰島素或地特胰島素）。同NPH相比，使用甘精胰島素與地特胰島素的患者，夜間低血糖發生率更低，導致體重增加的副作用略小（地特胰島素），但價格更貴。這些基礎胰島素類似物的用量各不相同，大多數對比研究顯示，地特胰島素的平均用量更大。

盡管單獨使用基礎胰島素即可使大多數T2DM患者成功控制血糖，但某些患者由于胰島素分泌功能進行性下降，需要另外追加胰島素來彌補餐后胰島素的分泌不足。通常使用速效胰島素類似物，如賴脯胰島素、門冬胰島素或谷賴胰島素，可在進餐前即時給藥。這類藥物控制餐后血糖效果較常規人胰島素更好，常規人胰島素的藥代動力學特征使其不適合用于餐后血糖的控制。但是，速效胰島素類似物更為昂貴。

理想狀態下，胰島素治療策略應根據患者的特定情況來設計，胰島素用量應與特定患者的進餐/運動習慣匹配，并與自我監測得到的血糖變化趨勢相匹配。血糖控制的期望值應在治療策略的簡便性和患者的期望值之間尋求平衡。

總之，糖尿病治療必須涵蓋以下方面：正確的糖尿病教育、血糖監測、胰島素注射技術、胰島素儲存方法、對低血糖的正確認識及處理、飲食控制。在這一過程中，執業糖尿病教育師對糖尿病患者的引導作用十分重要。

具體實施方案

初始用藥 在無禁忌證和可耐受的情況下，二甲雙胍被廣泛認為是首選的、性價比最高的一線用藥。可在確診時或確診后迅速啟用，尤其是對于生活方式干預后HbA1c尚未達標或不能達標的患者。由于其胃腸道副作用，應從小劑量開始用藥，以后逐步加量。基線HbA1c很高(如，≥9.0%)的患者單用一種藥物治療往往不能達標。這種情況下應聯合使用2種非胰島素藥物或者直接使用胰島素治療。若患者高血糖癥狀非常明顯，和/或血漿葡萄糖水平顯著升高(如＞16.7～19.4mmol/L[300～350mg/dL])或HbA1c顯著升高(≥10.0%～12.0%),應強烈建議患者使用胰島素治療。當出現糖異生的相關改變或尿酮體時必須使用胰島素，尿酮體陽性提示嚴重的胰島素不足。只要不是T1DM，一旦高血糖癥狀消除，糖毒性緩解，代謝狀態穩定，即應減小胰島素用量或完全停用胰島素，改用其他非胰島素降糖藥，并有可能是幾種藥物聯合使用。

若患者不能使用二甲雙胍，則應考慮其他藥物，如磺脲類/格列奈類，吡格列酮，或DPP4抑制劑；在少數情況下，當減肥成為治療的關鍵部分時，初始治療即可使用GLP-1受體激動劑。條件允許時也可使用AGIs、考來維侖或溴隱亭，但是這些藥物的降糖作用較弱以及副作用限制了其應用。患者的個人偏好，特點，對副作用的耐受程度，體重增加的潛在可能性，低血糖發生率都應成為選擇藥物的主要指標。

兩種藥物聯合使用 如果單藥治療不能在3個月以內達到/保持HbA1c的控制目標，下一步則需要加用另外一種口服藥、GLP-1受體激動劑或基礎胰島素（見圖2）。HbA1c越高，使用胰島素的必要性越大。任何第二種藥物的加用均應能使HbA1c下降約1%。如果某種藥物的降糖作用沒有臨床意義，則應調查患者的依從性，更換其他作用機制不同的藥物。目前尚無明確的長期療效比較試驗，因此缺乏統一的意見指出何種藥物聯合二甲雙胍的降糖效果最佳。因此，個體化治療時應同時考慮到所用藥物的優缺點。

某些降糖治療可導致體重增加，這可能會引起胰島素抵抗及心血管風險增加］但TZDs除外，這類藥物引起的體重增加通常伴隨的是胰島素抵抗的減輕。盡管目前尚無統一的證據表明體重增加導致心血管風險增加，但在選擇最佳治療方案以及逐步增加藥物劑量的過程中應避免不必要的體重增加。

對于所有的治療策略而言，治療耐受性和藥物副作用都應成為醫師考慮的因素之一。重度低血糖危害甚大，輕度低血糖也會導致患者的不適。某些患者不能耐受胃腸道反應。某些患者用藥后會發生水腫，影響外觀。對于絕經期婦女還應注意有無骨折的風險。

醫療費用也是影響治療策略的關鍵因素。在資源有限的情況下應選擇更為廉價的藥物。同時，副作用和必要的監測所產生的費用也應考慮在內。預防長期并發癥也可減少醫療費用。

三種藥物聯合使用 研究表明，兩種藥物聯合治療后尚未控制血糖達標或不能使血糖達標時，加用第三種非胰島素降糖藥物可使患者獲益。但此時的最佳方案是使用胰島素。糖尿病與胰島β細胞功能的進行性減退相關，很多患者，尤其是病程長的患者，最終將需要胰島素治療。血糖顯著升高（HbA1c≥8.5%）時，其他藥物的作用已經微乎其微。一旦使用三種非胰島素類藥物聯合治療，必須嚴密監測血糖變化，當血糖控制不佳時應立即更換治療策略，必須避免長達數月的高血糖狀態。

在三藥聯合方案中，藥物作用機制互補是一個重要的原則。藥物種類的增加會增加藥物副作用、藥物之間的相互作用和治療費用，降低患者的依從性。治療方案中的藥物作用機制、獲益程度和相應的副作用都應告知患者。但是,目前尚不能根據患者的臨床特征來確定最佳治療策略。

胰島素的使用 絕大多數患者不愿接受注射治療，但是，當醫師認為胰島素治療有必要時，則需對患者進行鼓勵和教育，促使患者接受。胰島素通常應從小劑量開始使用（0.1～0.2 U·kg-1·day-1），嚴重高血糖時需用較大劑量（0.3～0.4 U·kg-1·day-1）。最佳策略是每日給予單次基礎胰島素注射，然后根據患者的進餐及血糖波動情況給予追加量（見圖3）。

醫師應教會大多數患者在血糖持續增高時根據某些固定的原則逐漸增加胰島素量。例如，當血糖高于預先設定的控制目標時，應每1～2周增加1～2個單位胰島素（對于用量已經較大的患者，則增加原有量的5%～10%）。當血糖接近控制目標時，劑量調整幅度應更為謹慎，并且調整的間隔時間更長。患者一旦發生低血糖即可減量。自我調整期間應頻繁地與醫師溝通（電話或電子郵件）。醫師也可調整患者的基礎胰島素劑量，但這需要醫師非常了解患者的情況，不能僅根據患者就診時的血糖情況。使用胰島素期間，必須強調日常自我血糖監測，胰島素劑量穩定后方可調整監測的頻率。

當餐后血糖顯著升高時（＞10mmol/L[180mg/dl]），需在餐時另外追加胰島素。基礎胰島素使用3～6個月后，當空腹血糖達標，而HbA1c仍高于目標時，建議在餐時追加胰島素。在增加基礎胰島素導致進餐間隔和夜間血糖急劇下降時，也需要在餐時追加胰島素，同時應減少基礎胰島素的劑量。當一天的胰島素總量超過0.5U·kg-1·day-1，尤其是接近1U·kg-1·day-1時，則應當開始在餐時追加胰島素，同時減少基礎胰島素用量。餐時追加胰島素的目的是控制餐后高血糖。

最為精確、靈活的方案是在基礎胰島素的基礎上，餐時追加速效胰島素類似物，即基礎-餐時胰島素方案。通常晚餐攝入的碳水化合物的量最大（并非都是如此），導致血糖升高最為顯著，那么可先在該餐前追加一次胰島素，然后視情況在血糖波動第二大的一餐（通常是早餐）前再追加一次胰島素，最后在最小一餐（通常是午餐）前再追加一次胰島素。但通常情況下，以這種方案治療的患者實際獲益程度一般。因此，個體化治療仍然是治療的關鍵。自我血糖監測的數據對指導胰島素劑量調整以達到最佳效果至關重要。

圖2 2型糖尿病的抗高血糖治療

圖3 2型糖尿病胰島素治療方案的演變

另外一種更方便，但適應性稍差的選擇是預混胰島素，由中效胰島素和普通胰島素/速效胰島素類似物組成，分別在早餐前和晚餐前注射。與單用基礎胰島素相比，預混胰島素可使HbA1c降低的程度更大，但是體重增加和低血糖發生率略微增加。此外，這種方案的速效胰島素的劑量難以調整。因此，這種策略欠缺靈活性，但適合于飲食規律且需要更為簡便的治療方案的患者。還有一種一日注射兩次的方案，即“拆分預混（splitmixed）”，也由中效胰島素和常規胰島素/速效胰島素類似物構成，其中前者的劑量恒定，但后者的劑量可根據患者的需要來調整。這種方案靈活性更大。

胰島素使用的特點總結如下：

1.任何一種胰島素都能降低血糖和HbA1c水平。

2.所有類型的胰島素都與一定程度的體重增加和低血糖相關。

3.劑量越大，加量越積極，HbA1c水平更低，但通常不良反應的發生率越高。

4.長效胰島素類似物減少夜間低血糖發生率，速效胰島素類似物較NPH和常規胰島素控制餐后血糖的效果更好，但三者對HbA1c的作用的差別無臨床意義。

二甲雙胍通常與基礎胰島素聯合使用。有研究顯示，二者合用后可降低體重增加風險。在使用胰島素后，加用胰島素促泌劑似乎不會對HbA1c有更多的下調作用，而且不會減少低血糖發生率以及增重的風險，尤其是在胰島素劑量穩定之后。但兩者合用能將初始高血糖的惡化程度降到最低。然而，餐前追加了胰島素之后即應避免促泌劑的使用。使用胰島素時，TZDs應減量或停藥，避免發生水腫和過度體重增加。但對于某些胰島素抵抗嚴重、胰島素用量很大的患者，TZDs對降低HbA1c、減少胰島素用量非常有幫助。有關腸促胰島素類藥物聯合基礎胰島素治療的數據正在收集中。胰島素聯合GLP-1受體激動劑可使某些患者獲益。需再一次強調，醫師必須仔細考慮這些聯合治療的費用問題。

其他因素

年齡

老年患者（＞65～70歲）動脈粥樣硬化病更為突出，腎功能受損更嚴重，合并癥更多。很多老年患者處于多種藥物的不良反應危險之中，并且經濟能力減弱，社會地位降低,預期壽命縮短，尤其對于長期患有并發癥的患者。這類人群的低血糖發生率也在增高。此外，老年患者行動障礙可能導致摔倒或骨折，輕微的心臟疾病即可惡化而危及生命。對于長期患病或患有難治性疾病的老年病人，其血糖控制目標相對于年輕的、較健康的患者應更為寬松。若簡單的干預手段不能獲得更低的控制目標，則控制HbA1c＜7.5%～8.0%即可。隨著年齡增大，自理能力、認知能力、精神狀態、經濟情況及支持系統的下降，控制目標還可進一步放寬。

為老年患者在選擇用藥時，應更多的考慮藥物安全性，尤其應考慮預防低血糖、心力衰竭、腎功能衰竭、骨折和藥物相互作用等方面。低血糖發生風險最小的方案應首選。

同時，相對體健、預期壽命更長的患者，隨著時間的推移，發生血管并發癥的危險性將增高。因此，應更為嚴格的控制這類人群的血糖水平（HbA1c＜6.5%～7.0%）、體重、血壓和血脂，從而防止或延緩這些并發癥的出現，而這通常需要聯合治療。早期治療能最大限度的改善疾病進程，保護生活質量。

體重

絕大多數（80%）T2DM患者處于肥胖或超重狀態。對于這類患者，嚴格的生活方式干預可改善體重和血糖控制，即使是微小的體重減輕也將降低心血管危險因素。盡管胰島素抵抗被認為是肥胖患者T2DM的主要致病機制，但這類患者的胰島功能衰竭程度與體型較瘦的患者相當。因此，肥胖患者更需要多藥聯合治療。二甲雙胍可減重或對體重無影響，在超重或肥胖患者中應用普遍；其在較瘦患者中同樣有效。TZDs對BMI更高的患者效果更好，但與之矛盾的是，TZDs可致體重增加，在肥胖或超重人群中并不是一個很好的選擇。GLP-1受體激動劑有減重作用，可能對某些患者效果顯著。

減肥手術在嚴重肥胖患者中日益流行。很多肥胖的T2DM患者在接受了這類手術后血糖可迅速降低。大多數患者可部分或全部擺脫內科治療，但是手術的療效持續時間仍不清楚。

對于較瘦的患者，還應考慮隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA）的可能，這是一類緩慢進展的T1DM。LADA患者的血糖升高水平相對較低，起病初期通常對口服藥物有效，但最終將發展為嚴重的高血糖癥而需要使用強化胰島素治療。胰島相關的自身抗體（如GAD抗體）的檢測有助于LADA的診斷，從而使患者盡早得到胰島素治療。

性別/種族/遺傳學差異

盡管目前認為某些種族特征增加糖尿病的患病風險（胰島素抵抗在拉丁美洲人群中更明顯，β細胞功能缺陷在東亞人群中更多見），但如何利用這些信息制定最佳治療方案的研究仍處于起步階段。糖尿病是一種多基因遺傳病。從邏輯上來說，選擇藥物時應將一種藥物的作用機制和特定患者的高血糖發生機制相匹配；但是，基于這一原則的治療方案比較研究很少，主要見于一些容易與T2DM相混淆的單基因糖尿病，例如，青年起病的成人型糖尿病（MODY）中的某些亞型應首選磺脲類藥物治療。性別差異對不同的降糖藥物的治療效果無顯著影響，但對于女性患者，應更多的關注某些藥物的副作用（例如TZDs導致骨質疏松）。

合并癥

冠狀動脈疾病 T2DM患者發生動脈粥樣硬化的幾率增加，對于已患冠狀動脈疾病（CVD）或有高危患病風險的T2DM患者，制定CVD的最佳治療方案很重要。低血糖可使心肌缺血惡化和導致心律失常，故應避免使用易導致低血糖癥的藥物。若必須使用，則應告知患者，將用藥風險降至最低。有研究提出，磺脲類藥物因其對心肌細胞鉀通道的可能作用而導致心肌缺血惡化，但是在臨床上尚未證實。二甲雙胍可能存在某些心血管的益處，對CVD患者可能有益。但存在二甲雙胍禁忌證的患者禁用。吡格列酮在已患有大血管疾病的患者中可減少心血管不良事件的發生率，因此，吡格列酮也可用于患心血管疾病的患者，但存在心力衰竭的情況除外。一些初步研究顯示，GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑與心血管病風險和風險因子相關，但目前尚無長期的研究數據說明其臨床治療結果。而關于AGIs和溴隱亭可能降低心血管事件的數據非常有限。

心力衰竭 隨著人口老齡化和心肌梗死的死亡率下降，糖尿病合并進行性心力衰竭的患者日益增多。治療藥物種類多，住院次數多，藥物禁忌證多，均使得這類患者的治療難度增加。在這類患者中，應避免使用TZDs。二甲雙胍以往禁用于心力衰竭的患者，但目前認為，其可用于非嚴重性心室功能障礙、同時心血管系統狀態穩定及腎功能正常的患者。腸促胰島素類藥物對心血管的影響，包括對心室功能的影響目前正在研究之中。

慢性腎臟疾病 腎病在T2DM患者中非常常見，20%～30%的患者存在中重度腎功能不全(eGFR＜60mL/min)。嚴重腎功能不全的患者發生低血糖的風險增加，其原因是多方面的。這類患者的胰島素和腸促胰島素清除率以及降糖藥物的排泄率均降低。此時應減少藥物用量，監測和評估藥物副作用（如低血糖癥、水腫等）。

目前美國處方指南指出，男性肌酐清除率≥133mmol/L(1.5mg/dL),女性肌酐清除率≥124 mmol/L（1.4mg/dL）時慎用二甲雙胍。二甲雙胍通過腎臟排泄，用于腎功能衰竭的患者時可發生乳酸酸中毒。然而，目前針對以上控制標準是否太過嚴格，以及對于輕中度腎功能損害的患者使用二甲雙胍是否利大于弊，仍存在爭論。英國國家衛生與臨床優化研究所(NICE)的指南則較前者更為人性化和循證化，其指出，GFR下降到30mL/min仍可使用，但建議GFR＜45mL/min時減量。

大多數胰島素促泌劑主要經腎臟清除（瑞格列奈和那格列奈除外），因此CKD患者的低血糖發生風險增加。存在較嚴重的腎功能不全的患者使用這些藥物時必須保持相當高的警惕。格列本脲（優降糖）的作用時間長，代謝產物仍具有活性，應避免在這類患者中使用。吡格列酮不經腎臟排泄，可在CKD患者中使用，但患者有可能發生水腫。DPP-4抑制劑中的西格列汀、維格列汀、沙格列汀均主要經腎臟清除，應用于嚴重CKD患者時需要減量。但利拉利汀除外，它主要通過肝腸循環清除。GLP-1受體激動劑艾塞那肽也是主要經腎臟清除，禁用于CKD4-5期（GFR＜30mL/min）的患者。利拉魯肽的安全性尚未明確，但藥代動力學研究提示它不經腎臟清除，血藥濃度不受腎功能影響。嚴重的腎功能損害可使所有胰島素的清除率降低，調整胰島素劑量時需要特別謹慎。

肝功能障礙 T2DM患者常合并脂肪肝或其他肝臟疾病。有初步證據顯示，吡格列酮可使T2DM合并脂肪肝的患者獲益，但活動性肝病和丙氨酸氨基轉移酶大于其正常上限的2.5倍時禁用。對于肝功能輕度異常的脂肪肝患者，使用該藥可獲益。磺脲類藥物極少導致肝功能異常，在這類患者中無特殊禁忌。在嚴重肝病時，應避免使用促泌劑，以防低血糖風險增加。腸促胰島素類藥物可在輕度肝功能異常的患者中使用，但合并胰腺炎時禁用。胰島素在肝功能損害的患者中無使用禁忌，并且在疾病進展期為首選用藥。

低血糖癥 T2DM患者的低血糖發生率比T1DM患者低，因此長期以來不被重視。但最新的臨床試驗和橫斷面研究的結果顯示，反復發作低血糖的患者大腦功能障礙的風險增加。ACCORD研究顯示，低血糖發生頻率在強化組的青少年和成年人中均較高——3倍于常規組。但目前尚無證據表明低血糖是導致強化組死亡率增高的原因。低血糖對老年患者的危險性更大，并且發生次數隨血糖控制目標值的降低而增多。低血糖還可導致心律失常、外傷和跌倒（對老年患者非常危險）、意識模糊（從而不能及時采取或不能正確采取措施）、感染（如呼吸道感染，肺炎）。低血糖作為一種致死原因，尚未作系統的報道，因此，其確切發生率還不完全清楚。頻發低血糖可引起其他不良后果，如不能正常工作、削弱患者及家屬和醫務人員對其獨立生活的信心。因此，對于該類患者，應有選擇的使用不易發生低血糖的治療方案，并可將血糖控制目標適當放寬。

未來方向/研究需求

目前T2DM的藥物療效比較研究的證據仍相對缺乏，尤其是除二甲雙胍以外的單藥治療研究。因此亟需高質量的療效比較研究，不僅限于血糖控制，還要涉及到治療費用和對某些患者影響重大的其他方面——如保證生活質量和避免發生致殘性并發癥，尤其是CVD。另外一個問題是藥物作用的持續性，通常與β細胞保護程度相關。這一方面同樣亟需更多的數據。這方面的研究有助于穩定代謝控制的成果，減少患者此后的治療負擔。遺傳藥理學研究將來可很好的指導治療策略的制定，醫師可根據患者不良反應的預測因子和對不良反應的易感性推薦該患者的用藥方案。我們需要更多的與疾病表現型和患者/疾病特征相關的臨床資料。隨著新藥物引入T2DM的治療，更多的研究應集中于新式治療方案與現有方案的比較，探討其療效和安全性。這些研究還應具有相當的樣本量和足夠長的持續時間才能得出有意義的結論。然而，目前不可能將所有的聯合治療方案及其變更方案都進行大型的頭對頭比較研究，這需要非常大的樣本量，因此在治療上仍將有賴于臨床醫生的經驗判斷。