厄洛替尼二線治療化療失敗的老年肺癌的臨床研究

高 煒 徐 媺 徐艷霞 梁 華

厄洛替尼二線治療化療失敗的老年肺癌的臨床研究

高 煒 徐 媺 徐艷霞 梁 華

厄洛替尼；化療；老年肺癌

近年來，肺癌的發病率逐年上升，目前肺癌已成為我國首位惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌占80%，由于起病隱匿，大多數就診時已失去手術機會，晚期患者應予以化療為主的綜合治療，但5年生存率僅12%～15%，晚期患者的中位生存期約8～11月。很重要的一個原因就是患者經過初次的化療后病情進展、療效似乎達到了一個平臺，尤其對于初始化療失敗的二線治療，靶向治療目前已成為一個研究熱點，我科自2006年9月～2011年12月采用厄洛替尼二線治療化療失敗的老年、ECOG評分 2～3分的肺Ca患者38例，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集我科就診的具有完整隨訪資料的IIIB和IV期晚期非小細胞肺癌患者38例，男24例，女14例；年齡65～82歲，中位年齡73歲。ECOG評分在2分者26例，3分者12例；有吸煙史者25例，無吸煙史者13例；病理類型為腺癌27例，鱗癌11例。按1997年國際抗癌聯盟NSCLC分期標準，IIIB期18例，IV期20例，所有患者治療前均無明顯的肺間質病變，血象、肝腎重要臟器功能正常。

1.2治療方法所有患者均停用其他化學抗癌藥物治療，口服厄洛替尼150mg，qd，至少在進食前lh或進食后2h服用，持續用藥直至腫瘤進展或出現不可耐受的不良反應。患者治療期間定期檢查血常規、肝腎功能及心電圖，治療1個月后進行療效評價，以后每月進行腫瘤相關影像學檢查。在治療過程中，不服用抑酸藥，以免影響藥物的正常吸收，所有患者至少服用厄洛替尼2月以上。

1.3療效評價和不良反應評估根據RECIST標準（1.0版）評價近期療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。以CR+PR計算有效率（RR）；以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。所有患者都進行了隨訪。腫瘤進展時間（TTP）為開始口服厄洛替尼到腫瘤出現進展的時間；中位生存時間（MST）為開始口服厄洛替尼至患者死亡的時間。不良反應采用NCI-CTC3.0標準評價，毒性分為0～Ⅳ級。

1.4 KPS評分用卡氏行為狀態評分（KPS）和肺癌癥狀評估量表（LCSS研究量表），觀察用藥前后KPS評分改變情況及咳嗽、咯血、胸痛和氣促等癥狀的改善情況。嚴格觀察和記錄治療前后患者KPS評分變化，當KPS評分提高≥10分或肺癌癥狀評估量表評分＞25分為臨床獲益。

1.5統計學分析采用 SPSS 12.0進行統計學分析，應用Kaplan-Meier進行生存分析。以χ2檢驗來比較不同因素對疾病控制率及有效率的影響，以P＜0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1患者的基本特征及客觀緩解率的相關性患者38例，CR0例，PR13例（34%），SD14例（36.8%），PD11例（28.9%），客觀緩解率為34.2%，疾病控制率達71%。腺癌患者的客觀緩解率顯著好于鱗癌（P＜0.05）；性別、年齡、轉移部位數目、吸煙史、先前化療周期數均與客觀緩解率無關（P＞0.05），見表1。

2.2生存分析所有患者隨訪至2011年12月7日，隨訪時間為8～62月，通過Kaplan-Meier進行生存分析，截止隨訪日期，仍有2例患者存活，中位無進展生存時間為5.8個月，中位生存時間為9.0個月。

2.3生活質量情況本組38例中27例KPS評分提高≥10分，KPS評分平均提高15分（P＜0.01）；癥狀改善率為71.05%。咳嗽、咯血、胸痛和氣短的LCSS分數與治療前相比分別提高了30、23、26、24分（P＜0.01）。

2.4毒副反應厄洛替尼最常見的毒副反應為I-II度的皮疹與腹瀉，皮疹發生時無需立即停藥，局部應用糖皮質激素類軟膏可緩解，腹瀉通常是輕、中度，多為暫時性的，口服易蒙停可控制，無間質性肺炎出現，1例患者出現一過性ALT升高，未影響用藥。

表2 厄洛替尼二線治療晚期NSCLC的毒副反應[n(%)]

3 討論

近年來，隨著對腫瘤發生及其進展的研究加深，腫瘤藥物治療正處于從單純細胞毒性攻擊到分子靶向治療的過渡時期，分子靶向治療成為研究的熱點，其中，研究最深入、臨床應用較多的是針對表皮生長因子受體（EGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要包括吉非替尼和厄洛替尼。厄洛替尼是一種喹唑啉衍生物，與細胞質內位于HERl／EGFR分子的酪氨酸激酶結構區的三磷酸腺苷結合袋特異型結合。通過抑制三磷酸腺苷與HERl／EGFR的結合，有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信號傳導，從而抑制腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移，降低腫瘤細胞粘附能力，促進腫瘤細胞凋亡，增強對化療的敏感度，從而延長腫瘤患者生存期[1,2]。單藥治療晚期非小細胞肺癌能夠顯著延長患者的生存期并提高生活質量，在臨床上得到了越來越廣泛的應用[3,4,5]。在厄洛替尼治療晚期NSCLC的IV期臨床試驗中，對于曾接受至少 1次標準化療的晚期（IIIb-IV 期）NSCLC，厄洛替尼在亞洲患者中的疾病控制率為77%，中國大陸是81%[6]。

本研究入組的患者全部為接受過至少一種化療方案治療失敗的晚期非小細胞肺癌老年患者，由于老年人各臟器功能開始減退，化療的耐受性差，有部分患者不愿再接受化療，采取了口服厄洛替尼的二線或三線治療，在應用厄洛替尼后，有 13例達PR，緩解率為34%，14例達SD，疾病控制率達71%，遠高于BR21臨床試驗數據8.9%的緩解率和44%疾病控制率[3]。與陸舜等報道的數據基本一致[6]，這可能與亞洲人群中有相對較高的EGFR突變相關。本研究中，有效率與病理有關，與年齡、性別、吸煙與否無關，這與BR21臨床試驗認為厄洛替尼更適于亞洲非吸煙女性的結果有偏差，可能是本研究樣本較小，缺乏代表性。在改善癥狀上，本研究顯示癥狀改善率為71.05%，其中以咳嗽、氣促的緩解較顯著。同時患者的體能狀況好轉，生活質量提高。在安全性方面，本研究還顯示，厄洛尼替引起的主要不良反應為皮膚干燥、皮疹與惡心、腹瀉，均為I、II級，與國內外報道文獻一致[3,6]，不影響患者繼續服藥。

一線治療效果不理想的老年肺癌患者，生存期短，選擇有效、安全、副反應小的治療至關重要。本研究顯示厄洛替尼二線治療老年非小細胞肺癌，患者服用方便，療效好，安全性高，值得進一步研究和推廣。

[1]Mrnfrldohn J,Baselga J.Epidemal growth factor receptor targeting in cancer[J].Semin Oncol,2006,33:369-385.

[2]Normanno N,Bianco C,De luca A,et al.Target-based agents against ErbB recepton and their ligands:a novel approach to cancer treatment[J].Endocr Relat Cancer,2003,10:1-21.

[3]Shepherd FA,Rodrigues Pereira J,Ciuleanu T,et al.Erlotinib in previously treaded non-small-cell lung cancer[J].IV Engl J Med,2005,353(2):123-132.

[4]Wheatley-Price P,Ding K,Seymour L,et al.Erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer in elderly:an analysis of the Nationa Cancer Institute of Canada Clinical Trails Group Study BR[J].J Clin Oncol,2008,26(14):2350-2357

[5]The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group.Effects of vinorebine on quality of life and survival of elder pateents with advanced non-small-cell Lung cancer[J].J Natl Cancer Inst,1991,(1):66-72.

[6]陸舜,李子明,成柏君,等.厄洛替尼治療復治的非小細胞肺癌的臨床分析[J].中國癌癥雜志,2007,17:711-715.

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