早期大劑量rhu-EPO 對(duì)早產(chǎn)心神經(jīng)發(fā)育的保護(hù)作用

李彩環(huán) 阮婉芬 潘敏儀 葉美儀 黃瑞云

早期大劑量rhu-EPO 對(duì)早產(chǎn)心神經(jīng)發(fā)育的保護(hù)作用

李彩環(huán) 阮婉芬 潘敏儀 葉美儀 黃瑞云

目的探討早期大劑量重組人促紅細(xì)胞生成素（rhu-EPO）對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的保護(hù)作用。方法選取符合條件的早產(chǎn)兒共 42 例，隨機(jī)分為2組，治療組和對(duì)照組各21例。兩組患兒生后院內(nèi)均予常規(guī)治療及出院后早期干預(yù)治療。治療組于生后1、2、3天分別經(jīng)靜脈給予EPO 1000U/kg。比較兩組早產(chǎn)兒①生后3天內(nèi)頭顱B超及以后每周至少一次至出院時(shí)頭顱B超異常發(fā)生率；糾正胎齡40周時(shí)、3個(gè)月、6個(gè)月頭顱CT或MRI異常率；②在糾正胎齡40周時(shí)的新生兒神經(jīng)行為測(cè)定（NBNA）；糾正胎齡6個(gè)月、12個(gè)月Gesell發(fā)育量表評(píng)分；③糾正胎齡40周、6個(gè)月、12個(gè)月腦干聽覺誘發(fā)電位（ABR）異常率。結(jié)果①EPO治療組頭顱B超、頭顱CT或MR異常率低于對(duì)照組，兩組間有顯著性差異；②NBNA及Gesell發(fā)育量表評(píng)分治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有顯著性；③ ABR于糾正胎齡40周時(shí)兩組間無顯著差異，糾正胎齡6、12個(gè)月時(shí)治療組異常率均較對(duì)照組低，且有顯著性差異。結(jié)論早期大劑量使用EPO可顯著改善早產(chǎn)極低出生體重兒兒預(yù)后，促進(jìn)其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。

早產(chǎn)兒；腦發(fā)育；大劑量；重組人促紅細(xì)胞生成素

20 世紀(jì)90年代起，隨著圍生醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展和新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的提高，極低出生體重（VLBW，＜1500 g）的早產(chǎn)兒存活率明顯提高。但由于早產(chǎn)兒解剖生理結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，容易出現(xiàn)顱內(nèi)出血、缺氧缺血等不同類型腦損害。所致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒生存質(zhì)量以及加重家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。如何減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，提高早產(chǎn)極低出生體重兒生存質(zhì)量，國(guó)內(nèi)外學(xué)者都在探索。McPherson[1]等認(rèn)為EPO對(duì)腦損傷有治療作用，早期應(yīng)用EPO可減輕或避免腦損傷。本研究通過對(duì)適合條件的早產(chǎn)兒早期使用大劑量EPO，取得較滿意結(jié)果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料

2009年1月至2011年12月出生1天內(nèi)入住我院NICU的早產(chǎn)兒。入選標(biāo)準(zhǔn)：胎齡28周～35周，體重1500g以下，無凝血功能障礙、紅細(xì)胞增多、溶血、先天發(fā)育異常、遺傳代謝性疾病、新生兒呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重感染及患甲狀腺疾病母親所產(chǎn)早產(chǎn)兒。按入院順序隨機(jī)將患兒分為治療組和對(duì)照組。其中治療組 21例，男 14 例，女 7 例，胎齡 30.8 ±2.7 周，出生體重 1392±103 g；對(duì)照組 21例，男 13 例，女 8 例，胎齡 31.5±3.1 周，出生體重1378±110g。兩組間在胎齡、性別、出生體重、Apgar評(píng)分、羊水污染情況方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2方法

1.2.1治療方法

治療組于生后生后1、2、3天分別經(jīng)靜脈給予EPO 1000U/kg（采用協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社生產(chǎn)rhu-EPO益比奧3000IU/ml）。兩組間其他處置均按早產(chǎn)兒常規(guī)診療，兩者無差異。出院后均予早期干預(yù)治療。

1.2.2評(píng)價(jià)指標(biāo)

①生后3天內(nèi)頭顱B超，視病情以后每周至少一次頭顱B超，直至出院時(shí)；糾正胎齡40周、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)頭顱CT或MRI異常率；②糾正胎齡40周時(shí)行NBNA；糾正胎齡6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)行Gesell發(fā)育量表評(píng)分，以上項(xiàng)目均由專人進(jìn)行且未告知其分組情況；③糾正胎齡40周、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)ABR異常率。⑤其他：每周至少1次血常規(guī)、肝腎功能；每周一次眼底檢查。異常判定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[2]。病例均由專人嚴(yán)格隨訪至糾正胎齡1歲。

1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料數(shù)據(jù)以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用2χ檢驗(yàn)。應(yīng)用SPSS 10.0軟件對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

組別 糾正胎齡40周 糾正胎齡3個(gè)月 糾正胎齡6個(gè)月治療組% 33.33 47.62 61.90對(duì)照組% 52.38 80.95 90.48 2χ1.556 5.081 4.725P＞0.05＜0.05＜0.05

2.1頭顱B超異常率

治療組發(fā)生率為 80.95%，對(duì)照組發(fā)生率為90.47%，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

2.2糾正胎齡40周時(shí)NBNA

治療組為 35.9±2.51，對(duì)照組為 34.2±2.65，治療組的評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.134，P＜0.05）。糾正胎齡6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)行Gesell發(fā)育量表評(píng)分見下表1.2。

糾正胎齡6個(gè)月Gesell發(fā)育量表評(píng)分（±s）

糾正胎齡6個(gè)月Gesell發(fā)育量表評(píng)分（±s）

組別 例數(shù) 適應(yīng)能力 大動(dòng)作 精細(xì)動(dòng)作 語言 社交行為治療組 21 79.3±6.1 78.5±5.8 67.8±4.4 77.9±5.3 76.4±5.6對(duì)照組 21 75.7±4.9 75.1±4.5 66.1±4.7 73.4±4.8 74.2±5.3 T 2.108 2.122 1.210 2.884 1.308P＜0.05＜0.05 ＞0.05＜0.05 ＞0.05

糾正胎齡12個(gè)月Gesell發(fā)育量表評(píng)分（±s）

糾正胎齡12個(gè)月Gesell發(fā)育量表評(píng)分（±s）

組別 例數(shù) 適應(yīng)能力 大動(dòng)作 精細(xì)動(dòng)作 語言 社交行為治療組 21 87.9±5.6 85.6±4.1 79.7±4.9 84.4±4.6 86.2±4.4對(duì)照組 21 85.3±5.1 82.0±4.6 76.2±5.2 78.2±5.5 81.1±3.8 T 1.573 2.677 2.245 3.963 4.020P＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.3糾正胎齡40周、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)ABR異常率見下表。

組別 糾正胎齡40周 糾正胎齡6個(gè)月 糾正胎齡12個(gè)月治療組 79.17% 52.08% 31.25%對(duì)照組 75.56% 68.89% 53.33% 2χ0.173 2.738 4.652P＞0.05 ＞0.05＜0.05

2.4其他

兩組間肝功能、腎功能未見明顯差異，眼底檢查異常率差異無顯著性。期間監(jiān)測(cè)血紅蛋白＜220g/l，未發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少及血小板增加。

3 討論

腦室內(nèi)出血、腦室旁白質(zhì)軟化、缺氧缺血性腦病是早產(chǎn)兒腦損傷最常見的類型，其發(fā)生除與早產(chǎn)兒自身因素如未成熟腦血管/室管膜解剖缺陷、少突膠質(zhì)細(xì)胞軸突發(fā)育不完善、生長(zhǎng)因子等內(nèi)源性保護(hù)因子缺如等有關(guān)外，還與感染、缺氧缺血后在灌注所致炎癥反應(yīng)有關(guān)。

既往認(rèn)為EPO作為大分子不能透過血腦屏障。但動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究表明在腦部發(fā)生損害時(shí)，系統(tǒng)性經(jīng)靜脈給予促紅細(xì)胞生成素能通過血腦屏障，并動(dòng)物模型試驗(yàn)證實(shí)大劑量EPO有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及保護(hù)神經(jīng)作用[3]。EPO通過多種機(jī)制起神經(jīng)保護(hù)作用，主要是減少缺氧、缺血性腦損傷，減少腦梗塞形成，減少出血灶，減輕血管收縮，減少腦細(xì)胞的凋亡[4]。

國(guó)外對(duì)早產(chǎn)兒早期大劑量使用EPO作出相關(guān)研究，大多數(shù)證明其為安全，未見明顯遠(yuǎn)期不良影響[5,6]。目前國(guó)內(nèi)針對(duì)早產(chǎn)極低出生體重兒早期大劑量應(yīng)用EPO研究仍較少。本研究通過對(duì)符合條件的極低出生體重早產(chǎn)兒出生后早期（生后 1、2、3天）大劑量使用EPO觀察其對(duì)腦保護(hù)作用，在影像學(xué)檢查（頭顱B超、CT或MRI）、功能學(xué)檢查（ABR）、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評(píng)分（NBNA、Gesell評(píng)分）三方面，治療組較對(duì)照組均表現(xiàn)出理想結(jié)果，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療過程中，治療組并未出現(xiàn)明顯肝腎功能損害、異常眼底改變、中性粒細(xì)胞及血紅蛋白、血小板的異常。但治療組影像學(xué)檢查（頭顱B超、CT或MRI）及功能學(xué)檢查（ABR）異常率較正常足月新生兒高，NBNA較正常足月新生兒低，Gesell評(píng)分以僅達(dá)85分或未達(dá)85分為多。較足月兒而言，在多方面仍存在較大差距。EPO為治療早產(chǎn)極低出生兒神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)方面提供了新的思路，但仍有進(jìn)一步改進(jìn)的空間。

綜上所述，早期大劑量EPO的使用對(duì)早產(chǎn)極低出生體重兒神經(jīng)發(fā)育具有保護(hù)作用，但其保護(hù)作用仍具有一定局限性。尚需進(jìn)一步多中心、大樣本綜合治療對(duì)早產(chǎn)極低出生體重兒神經(jīng)保護(hù)作出更多的研究。

[1]McPherson RJ, Juul SERecent.Trends in erythropoietin-mediated neuroprotection[J].Int J Dev Neurosci.,2008 ,2,26(1):103-111.

[2]吳希如，林慶.小兒神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)與臨床[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：141-278.

[3]Kumral A, Ozer E, Yilmaz O et al.Neuroprotective effect of erythropoietin on hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats[J].Biol Neonate,2003,83(3):224-228.

[4]周翔，韓靜，羅小燕.早期大劑量EPO對(duì)早產(chǎn)兒腦發(fā)育的保護(hù)作用研究[J]中華全科醫(yī)學(xué)，2011，9（7）：1044-1045.

[5]Juul SE, McPherson RJ, Bauer LA et al.A phase I/II trial of high-dose erythropoietin in extremely low birth weight infants: pharmacokinetics and safety[J].Pediatrics,2008 ,8,122(2):383-391.

[6]Fauchère JC, Dame C, Vonthein R, et al An Approach to Using Recombinant Erythropoietin for Neuroprotection in Very Preterm Infants [J].Pediatrics,2008,8,122(2):375-382.

Effect of Early High-Dose Recombinant Human Erythropoietin Therapy on Neurological Development in Preterm Very Low Birth Weight Infants

Preterm Very Low Birth Weight Infants; Neurodevelopment; High-dose; Recombinant human erythropoietin( rhu-EPO)

廣東佛山順德第一人民醫(yī)院兒科，廣東佛山 528300

【 Abstract】ObjectiveTo explore the effect of the early high-dose recombinant human erythropoietin( rhu-EPO) on neurological development in preterm very low birth weight infants.Methods42 preterm very low birth weight infants were randomly divided into two groups: both treatment group and control group contained 21cases.Both groups were given the routine treatment of preterm infant.The treatment group received intravenous rhu-EPO (1000 IU/kg/d) from postnatal day 1、2、3.All infants were followed up until 12 months of corrected gestational age.The following examines were perform: ①Brain ultrasound scan performed at the first 3day and at least once per week from postnatal day.Head CT or MRI performed at 6 and 12 months of corrected gestational age.②The score of Neonatal Behavioral Neurological Assessment ( NBNA) at 40 weeks of corrected gestational age and the score of Gesell Development Schedule at 6 and 12 months of corrected gestational age.③Auditory brainstem response (ABR) were performed at 40weeks and 6 months and 12 months of corrected gestational age.Results①The treatment group count a lower abnormal rate (70.8%) than the control group (79.7%,P＜0.05) in brain ultrasound scan.the abnormal rate of head CT or MRI are few difference at early phase ,but the treatment group count a lower abnormal rate at 6 and 12 months of corrected gestational age (25.00% vs.44.44%,P＜0.05 and 27.00% vs.48.89%,P＜0.05).②The scores of treatment group in NBNA and Gesell Development Schedule are higher than the control group (P＜0.05).③On ABR , the abnormal rate are few difference at 40weeks of corrected gestational age ,but the treatment group count a lower abnormal rate at 6 and 12months of corrected gestational age (P＜0.05).ConculusionEarly use of the high-dose EPO can promote neurodevelopment and remarkable improve the prognosis of the preterm infant.