固體分散技術提高枸櫞酸莫沙必利片溶出度的研究

王 穎

(魯南制藥集團股份有限公司，山東 臨沂 276006)

枸櫞酸莫沙必利(Mosapride Citrate)是新型的第三代胃動力藥，主要用于功能性消化不良伴有胃灼熱、噯氣、惡心、嘔吐、早飽、上腹脹等消化道癥狀［1］。該藥能增強胃腸蠕動，但不影響胃酸分泌，同時無錐體外系反應和腹瀉等副作用，且耐受性良好。

口服固體制劑進入體內后，均需經過溶出過程，才能透過生物膜被機體吸收。但由于枸櫞酸莫沙必利為難溶性藥物，幾乎不溶于水，在枸櫞酸莫沙必利口服固體制劑的實際生產中經常遇到溶出度低甚至不合格的問題;且由于枸櫞酸莫沙必利在制劑中的含量較低，在制備時難以充分混勻，在進行溶出度檢測時經常存在有高有低、片間溶出差異較大的問題。在臨床迫切需要速效、高效制劑的時候，解決難溶性藥物因溶解度小、溶出慢而致生物利用度低的問題一直是制藥工業的一大難題。

根據Noyes－Whitney溶出速度方程，dc/dt=K·S·C(dc/dt為藥物溶出速度，S為藥物表面積，C為溶解度)，溶出速度隨表面積的增加而增加。因此，提高藥物的分散度，減小藥物粒度，使比表面積增加，則可以加快藥物的溶出速度，提高生物利用度。固體分散體技術正是通過適當的方法，將藥物形成分子、膠體或超細狀態的高分散體，而載體又為水溶性物質，從而改善了藥物的溶解性能，加快溶出速度，達到速釋的效果［2］。

本研究采用固體分散技術［3］，用水溶性材料聚維酮K30(PVP－K30)作為載體將枸櫞酸莫沙必利負載，然后加入常規輔料制備枸櫞酸莫沙必利片，對其含量和體外溶出度進行評價，與市售品相比，具有釋藥迅速、體外溶出度高等優點。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 RE－501型旋轉蒸發儀(上海一凱儀器設備有限公司);DZF－6050型真空干燥箱(上海一恒科學儀器有限公司);C＆C600型單沖壓片機(北京創博佳維科技有限公司);TU－1901型雙光束紫外可見分光光度計(北京普析通用儀器有限責任公司);RCZ－8M(天津市天大天發科技有限公司)。

1.2 試藥 枸櫞酸莫沙必利原藥(魯南貝特制藥有限公司，含量99.8%，批號110501);枸櫞酸莫沙必利對照品(中國藥品生物制品檢定所，純度100.0%，批號100656－200501);枸櫞酸莫沙必利片(市售品，江蘇豪森藥業股份有限公司，規格5mg);PVP－K30(德國BASF公司);無水乙醇(安徽安特食品股份有限公司);乳糖(荷蘭DMV國際有限公司);淀粉(曲阜市天利藥用輔料有限公司);羥丙基纖維素(山東聊城阿華制藥有限公司);微粉硅膠(湖州展望藥業有限公司);硬脂酸鎂(曲阜市天利藥用輔料有限公司)。

2 方法與結果

2.1 枸櫞酸莫沙必利片的制備

2.1.1 固體分散體的制備 取枸櫞酸莫沙必利15 g加入2500mL無水乙醇中，60℃水浴加熱至完全溶解后加入PVP－K30(PVP－K30與枸櫞酸莫沙必利的比例分別為2∶1、3∶1、4∶1)并攪拌使其溶解;轉至旋轉蒸發儀中，60 ℃蒸發除去乙醇，制成固體分散體;將固體分散體于60℃減壓干燥5 h后取出，粉碎，過100目篩備用。

2.1.2 枸櫞酸莫沙必利片的制備工藝 取乳糖160g、淀粉75 g、羥丙基纖維素8 g過80目篩，再加入固體分散體混勻，過80目篩2次;加入5%PVP－K30水溶液適量制軟材，過20目篩制粒，濕顆粒置恒溫干燥箱中60℃干燥3 h，過18目篩整粒;外加微粉硅膠2g、硬脂酸鎂2g，混勻，6.5mm淺凹沖壓片，每片含枸櫞酸莫沙必利5mg，共3000片。

2.2 含量測定

2.2.1 測定波長選擇 取枸櫞酸莫沙必利約20mg，置100mL量瓶中，加甲醇2mL，振搖使溶解，用鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL置50mL量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)稀釋刻度，搖勻，在200～500 nm的區域內掃描，得枸櫞酸莫沙必利的最大吸收波長為274 nm;取空白輔料同法配制掃描，結果空白輔料在274 nm波長處無干擾，故選擇274 nm為測定波長。

2.2.2 標準曲線繪制 精密稱取枸櫞酸莫沙必利對照品約20mg，置100mL容量瓶中，加甲醇2mL使溶解，加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻;精密量取3mL、4mL、5mL、6mL、7mL，分別置50mL容量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，在274 nm波長處測定吸光度，得標準曲線方程為 A=0.015C+0.0046，r=0.9999。結果表明在12.6 ～29.4 μg·mL－1濃度下，枸櫞酸莫沙必利的吸光度與濃度線性關系良好。

2.2.3 回收率試驗 精密稱取枸櫞酸莫沙必利原料藥8mg、10mg、12mg各3份，分別按處方比例加入其他輔料，制成濃度為 16、20、24 μg·mL－1的溶液，在274 nm 波長處測定吸光度，計算回收率。結果平均回收率為98.7%，RSD為1.3%，表明枸櫞酸莫沙必利的含量測定不受輔料干擾。

2.2.4 自制枸櫞酸莫沙必利片含量測定 取3批樣品的細粉適量(約相當于枸櫞酸莫沙必利5mg)，置100mL量瓶中，加甲醇2mL使溶解，加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取10mL置25mL量瓶中，用鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，在274 nm波長處測定吸光度，代入回歸方程計算枸櫞酸莫沙必利片中枸櫞酸莫沙必利的含量。計算得到含量(標示量%)分別為 99.2%，99.4%，99.7%。

2.3 體外溶出度測定 分別取PVP－K30與枸櫞酸莫沙必利的比例分別為2∶1、3∶1、4∶1時所得枸櫞酸莫沙必利片與市售品各6片，溶出介質為鹽酸溶液(9→1000)250mL，溫度(37 ±0.5)℃，轉速為 50 r·min－1。分別于 2，5，10，15，20，30min各取樣5mL(同時補充同溫等量溶出介質)，經0.45μm微孔濾膜過濾，在274 nm波長處測定吸光度，代入回歸方程計算質量濃度，并換算成累積溶出度。3種處方比例及市售品的溶出曲線見圖1。

圖1 自制枸櫞酸莫沙必利片和市售品的溶出曲線

從圖中可以看出，自制枸櫞酸莫沙必利片溶出速度快，溶出差異小，當水溶性載體材料PVP－K30與枸櫞酸莫沙必利的比例超過2∶1時，5min累積溶出量接近100%，幾乎全部溶出;而市售品溶出緩慢，且片間溶出度差異大，5min累積溶出量約為50%，30min累積溶出量約為90%。

3 討論

目前增加難溶性藥物水溶性和口服吸收的策略主要有混合膠束技術、環糊精包合技術、納米技術以及固體分散技術等［4］。體外溶出度分析表明，只需2倍枸櫞酸莫沙必利以上用量的載體材料就能達到很好的增溶效果。本研究制備的枸櫞酸莫沙必利片中枸櫞酸莫沙必利被足夠量的水溶性載體材料分子高度分散開，不易重新聚集，從而保證了藥物的快速釋放性。因此，對于難溶性藥物而言，以固體分散體技術制備片劑不失為一種可行有效的策略。

［1］陳靜.不同廠家枸櫞酸莫沙必利片的體外溶出度比較［J］.醫藥導報，2008，27(9):1098 －1099.

［2］國家食品藥品監督管理局信息中心.藥物新劑型產品、新輔料及新技術匯編［M］.北京:國家食品藥品監督管理局信息中心，2003:378－417.

［3］Dhirendra K，Lewis S，Udupa N，et al.Solid dispersions:a review［J］.Pak J Pharm Sci，2009，22(2):234 －246.

［4］Chen R，Tagawa M，Hoshi N，et al.Improved dissolution of an insoluble drug using a 4－fluid nozzle spray－drying technique［J］.Chem Pharm Bull(Tokyo)，2004，52(9):1066－1070.