內源性庫欣綜合征治療藥——Korlym

林 娜

(煙臺市毓璜頂醫院，山東 煙臺264000)

2012年2月17日，美國食品藥品管理局(FDA)已經批準Corcept Therapeutics公司的Korlym(米非司酮)用于治療合并2型糖尿病或葡萄糖不耐受，以及不適合做手術或手術治療無效的成人內源性庫欣綜合征患者，控制由皮質醇增多癥引起的高血糖癥。Korlym是皮質醇受體阻斷劑，其常規劑量為300mg，每日服用1片。

通用名:Korlym

商品名:米非司酮

化學式:11β－(4－dimethylaminophenyl)－17β－hydroxy－17α－(1－propynyl)－estra－4，9－dien－3－one

分子式:C29H35NO2

結構式:

1 作用機制

低劑量時，米非司酮是一種孕酮受體的選擇性拮抗劑;高劑量時，米非司酮阻斷糖皮質激素受體(GR－Ⅱ)。米非司酮與GR－Ⅱ受體具有高親和力，而與GR－I(MR，鹽皮質激素)具有低親和力。另外，米非司酮與雌激素、毒蕈堿、組胺或單胺受體存在少許親和力或無親和力。

2 藥效動力學

米非司酮在受體水平上阻斷皮質醇的作用，這種拮抗作用影響了下丘腦－垂體－腎上腺軸(HPA)，進一步增加循環皮質醇水平，同時也阻斷它們的影響。米非司酮和三種活性代謝物與糖皮質激素受體都具有較高的親和力(分別為100%，61%，48%和45%)，比地塞米松(23%)或皮質醇(9%)要高。

3 藥代動力學

吸收:口服給藥后，單次劑量達到血漿濃度峰值的時間為1～2 h，而在健康志愿受試者中多次給予600mg劑量的Korlym后為1～4 h。多次給予每天600mg劑量后，米非司酮的三種活性代謝產物的平均血漿濃度達到峰值的時間為2～8 h，而代謝產物的結合濃度超過了原始米非司酮的濃度。暴露的米非司酮實際上少于劑量比例。

研究證明，隨餐服用后，食物對Korlym的藥代動力學的影響表現在其血漿水平明顯升高。為了達到連續的血漿藥物濃度，患者應該根據指導始終隨餐服藥。

分布:米非司酮與α－1－酸性糖蛋白(AAG)高度結合，并且在100mg(2.5μm)或更高的劑量下接近飽和。米非司酮及其代謝產物也與白蛋白結合，并且分布至其他組織，包括中樞神經系統(CNS)。

代謝:米非司酮的新陳代謝與細胞色素 P4503A4(CYP3A4)有關，兩種已知活性代謝物是脫甲基作用的產物(一個為單去甲基化，一個為雙去甲基化)，而另一個活性代謝物是羥基化的結果(單羥基化)。

消除與排泄:排泄是經糞便途徑原始排泄(接近90%)。

4 臨床研究

在治療內源性庫欣綜合征時，通過一項自由的、公開標簽、24周、多中心的臨床研究對Korlym的安全性和藥效進行了評估，該研究納入了50名臨床和生物化學證明不能進行手術治療和放射治療的受試者。醫學治療失敗的原因有手術失敗、疾病復發和薄弱的手術治療候選。43名患者(86%)患有庫欣綜合征，4名患者(8%)存在異位促腎上腺皮質激素的分泌，3名患者(6%)患有腎上腺癌。

患者被分為兩組:一組為“糖尿病”組29名患者(26名患有2型糖尿病和3名葡萄糖耐受不良)，另一組為“高血壓”組，21名患者。兩組分別評估了藥效，在所有病人中Korlym治療的開始劑量為300mg，每天一次。根據臨床耐藥性和臨床反應，該研究計劃允許2周后增加劑量至600mg，然后體重＜60 kg的患者每4周有300mg的劑量增加，直至最大每天900mg，或者體重＞60 kg的患者最大每天1200mg。

糖尿病組在基線上和臨床研究期間周期性地進行了標準口服葡萄糖耐量試驗。在試驗期間，患者允許使用抗糖尿病藥物，但是必須保持穩定，并且患者必須在納入研究之前就穩定地進行抗糖尿病治療。糖尿病組的主要藥效分析是對應答者的分析，應答者定義為:葡萄糖AUC較基線下降≥25%的患者。主要藥效分析在修改的意向性治療人群(n=25)中進行，即接受最少30 d的Korlym治療。25名患者中的15名患者(60%)為治療應答者(95%CI:39%，78%)。

在基線上和第24周時24名患者的平均HbA1C為7.4%。從基線至試驗結束，這24名患者HbA1C的平均減少量為1.1%(95%CI:－1.6，－0.7)。在 24 名患者中，14名患者的HbA1C在基線時高于正常水平，范圍為6.7% ～10.4%;這些患者在試驗結束時HbA1C均有下降(范圍:－0.4% ～ －4.4%)，并且在14名患者中，有8名患者在試驗結束時達到標準的HbA1C水平。15名糖尿病受試者中，7名服用抗糖尿病藥物的劑量降低了，其他的受試者保持恒量。

在高血壓組中，試驗結束時修改的意圖治療人群(n=21)的平均收縮壓和舒張壓與基線比較沒有變化。

5 規格與劑量

Korlym為300mg片劑。Korlym的初始劑量為300mg，每天一次，隨餐服用。根據臨床應答與耐受性，劑量可從每天一次300mg增加至最大劑量1200mg。腎損傷與輕中度肝損傷患者每日一次劑量不超過600mg。

6 適應證

Korlym適用于治療合并2型糖尿病或葡萄糖不耐受，以及不適合做手術或手術治療無效的成人內源性庫欣綜合征患者。

7 不良反應

Korlym最常見的副作用是嘔吐，頭暈，頭痛，食欲減低，關節痛，四肢腫脹，疲勞和惡心。其他一些副作用包括陰道流血、低鉀血癥和可能的心臟傳導異常。