人類進化與疾病的關系

楊欣

人類進化的重要轉折點是直立行走，加上智力的進化，這就把人與動物從根本上區分開來。人類進化固然讓人類主宰了世界并創造了極大的物質和精神文明，但是，進化的結果也讓人類付出了一定的代價。例如，直立行走讓人原來類似動物的腰和后肢之間的90°角拉成180°角，致使人的下肢易患關節炎和腰椎的椎間盤脫出癥，直立也容易讓人患胃下垂、子宮下垂和痔瘡等疾病。

但是，人類進化對今天人類健康影響最大的莫過于誘發富貴病，如糖尿病。

進化與糖尿病

很多人都知道，糖尿病與生活方式密切相關，表現在，吃得太多和吃得較好或太好，動得太少或不動。吃得較好是指，高脂肪、高蛋白和精米白面吃得太多，加上不運動，就會出現肥胖。肥胖既是一種表面上的富貴病，也與糖尿病的發生息息相關。肥胖程度越嚴重，二型糖尿病的發病幾率越高。中度肥胖者糖尿病的發生率高于同年齡正常體重者4倍，嚴重肥胖者二型糖尿病發病率為正常體重者的21倍。80%的二型糖尿病患者在確診時超重，肥胖可使二型糖尿病患者的預期壽命縮短8年。因此，肥胖是糖尿病發病的重要危險因素。

糖尿病的本質是，對血糖進行吸收、轉化和利用的胰島素不足，導致體內血糖過高。由于血糖不能降低，出現糖尿病高滲綜合征，表現為多飲、多尿、多食，并且倦怠乏力、反應遲鈍等。而且，由于胰島素不足，機體不能充分利用葡萄糖，轉而加速分解脂肪和蛋白質來補充能量和熱量，也就使體內碳水化合物、脂肪及蛋白質被大量消耗，再加上水分的丟失，使得病人體重減輕、形體消瘦。

血糖過高的產生是分解血糖的胰島素分泌不足和/或胰島素抵抗，即身體對胰島素利用能力減弱，主要是體內脂肪細胞、肝細胞等（統稱為胰島素的靶細胞）對胰島素不敏感。這一切都與肥胖有關，但更與“節儉基因”有關。如果說生活方式是糖尿病的外因，那么，則必須通過人的“節儉基因”這一內因起作用。

美國密歇根大學的人類遺傳學家詹姆斯·尼爾（James V·Neel）在1962年12月的《美國人類遺傳學》雜志發表文章，首次以“節儉基因假說”來闡明糖尿病的病因和病理，如今這一假說已得到相當多的認同。尼爾認為，在遠古時期，人們以狩獵及采摘野果為生，常常是食不飽腹，能量短缺，忍饑挨餓。人類的祖先在經年累月適應當時的饑餓環境后，慢慢進化出了能有效儲存能量的能力。在進化中，那些能夠在進食后較多地將食物能量以脂肪形式儲存起來的個體會因為能長期耐受饑餓而存活下來，這就使得他們具有生存的優勢。

而幫助人們有效儲存和控制能量的能力便體現在基因中，這類基因稱為節儉基因。在饑荒來臨時，擁有這種基因的人就可能躲過饑饉，避免死亡。而缺少節儉基因的人則會在優勝劣汰的進化中被淘汰。隨著人類千萬年的進化，節儉基因便代代薪火相傳，成為大多數人體內的一種優勢基因。

然而，今天的人類通過創造性勞動在創造精神文明的同時生產了極大和極豐富的物質，其中就包括大量的各種食物。今天，人們對主要是大魚大肉這類豐盛的高脂肪和高蛋白的食物攝入過多，但又貪圖安逸和舒適，懶于運動，具有節儉基因的人就可能患糖尿病。因為，人們攝入的多余能量會通過脂肪儲存起來。脂肪變多的結果則是肥胖。當然，肥胖只是第一步，它為心腦血管病和糖尿病奠定了堅實的基礎。

吃得多吃得好和運動少的結果是脂肪貯存起來，這是靠胰島的β細胞分泌的胰島素來降低血糖，從而實現脂肪的貯存。人體許多組織的細胞膜上都存在著胰島素受體。胰島素必須與靶細胞，如脂肪細胞和肝細胞膜上的胰島素受體結合后，才能發揮生物效應。每個脂肪細胞和肝細胞膜上大約有30萬個胰島素受體。當血糖濃度升高時，胰島素分泌增加，再與脂肪細胞等靶細胞上的胰島素受體結合，可以讓從食物中吸收進血液的糖分加速進入脂肪、肝臟、肌肉等組織，并以糖原的形式貯藏起來備用。這也意味著，胰島素可以把體內一部分多余的糖分趕入到脂肪組織里，并將這些糖分轉化成脂肪貯藏起來。這個過程是，胰島素促進肝臟合成脂肪酸，使甘油三酯（TG）合成增多，極低密度脂蛋白合成增快，還可以抑制脂解酶的活性，從而抑制脂肪的分解，加速脂肪的貯存。同時，胰島素也不讓脂肪組織隨便分解成葡萄糖，以免引起血糖過高。

脂肪貯存的結果是肥胖，而肥胖是因為脂肪細胞的體積變得更肥大，而不是數目的增加。因為人在進入青春期后，體內脂肪細胞的數量基本固定了下來，脂肪細胞變大以后，細胞上的胰島素受體減少，對胰島素的敏感性降低，出現胰島素抵抗。為了保證血糖不升高，胰島需要大量工作，以釋放更多的胰島素，結果也產了高胰島素血癥。天長日久，胰島在超負荷運轉下就會不堪重負，功能衰竭，難以正常分泌胰島素。結果是血液中的胰島素水平降低，血糖持續升高，糖尿病就發生了。

所以，從遠古的節儉基因到今天的物質豐富后的肥胖，再到糖尿病，完成了富貴病的轉型或形成。

基因新發現和致病新機理

節儉基因只不過是對糖尿病的一種形象說明，但是今天的研究發現，更多的基因與糖尿病相關，它們都通過一系列復雜的生物化學反應造成肥胖、胰島素抵抗和胰島素分泌不足，從而誘發糖尿病。這也是人類進化導致基因變化，從而誘發疾病的一種反映。

迄今，研究人員已經發現了45個二型糖尿病的易感基因，但是大多數都是在歐洲人群中首次發現的。而東亞人群的二型糖尿病易感基因則發現較少，目前僅有7個易感基因是在東亞人群中發現的。這些基因包括，位于9號染色體臨近CDKN2A/CDKN2B的非編碼區、3號染色體上的IGF2BP2和CDKAL1基因，以及與二型糖尿病危險相關的TCF7L2、SLC30A8、HHEX、PPARG、KCNJ11和FTO等基因。

現在，對亞洲人群的糖尿病易感基因的研究正在取得突破。2011年12月11日的《自然遺傳學》雜志發表了上海交通大學附屬第六人民醫院賈偉平教授研究組與韓國、新加坡等國研究人員共同進行的一項研究。這項研究匯集超過了5萬例樣本，發現了8個新的二型糖尿病易感基因。

研究人員首先匯集了各研究組已經完成的共6952名病人和11865名對照組成員的基因組數據，隨后在5843名病人和4574名對照組成員中，對前期選取的200余個基因位點進行驗證，發現了19個可能的潛在易感基因位點。最后，在12284名病人和13172名對照組人群中，對19個潛在位點進行分析，最終確認了8個新的二型糖尿病易感基因。

當然，這些基因是如何影響胰島素的分泌、胰島素抵抗、血糖的轉化等則需要進一步的研究來說明。這也意味著，影響糖尿病發病的基因有很多，而且必須共同作用才能導致人發病。而研究人員的另一些研究也說明，由于人體無法增加或修補分泌胰島素的β細胞，同樣是糖尿病發病的誘因。

美國得克薩斯大學健康科學中心的弗朗科·佛利（Franco Folli）博士的研究小組最近在《公共科學圖書館綜合》上發表的研究結果顯示，人體缺乏β細胞是造成胰島素分泌減少從而誘發糖尿病的原因之一。但是，機體是有能力復制和生成β細胞的。不過，這需要由內分泌的信號來調節。這個信號就是叉頭蛋白家族1（FoxO1）。由于這個信號缺乏，β細胞就無法復制，因此晚期二型糖尿病患者會出現胰島素分泌障礙，胰島素降低，使得病情惡化。

但是，如果能使胰島素信號傳導途徑恢復正常，就可以復制β細胞，以阻止β細胞的減少，讓胰島素分泌重新恢復正常，由此也可以治療糖尿病。不過，根據這一機理研發出可供臨床使用的藥物，可能需要較長的時間。

【責任編輯】張田勘