免疫檢查點(diǎn)抑制劑在婦科腫瘤中的臨床應(yīng)用

代云

摘要：近年來(lái)，隨著免疫調(diào)控分子在人體免疫及腫瘤微環(huán)境中的應(yīng)用，腫瘤免疫療法又一次引起了人們的關(guān)注。在臨床上，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（例如，CTLA-4）、程序性死亡受體-1（PD-1）及其配體（PD-L1）等在各種腫瘤的治療中得到了廣泛的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：婦科腫瘤;免疫檢查點(diǎn)抑制劑;臨床應(yīng)用

NCCN在2018年發(fā)表的宮頸癌、子宮和卵巢癌的臨床實(shí)踐指導(dǎo)書(shū)建議，派姆單抗可以應(yīng)用于高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)誤修復(fù)（dMMR）的復(fù)發(fā)性宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。標(biāo)志著免疫療法在婦科腫瘤臨床治療領(lǐng)域的開(kāi)啟。本文綜述了目前國(guó)內(nèi)外對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究進(jìn)展，并對(duì)其發(fā)展前景進(jìn)行了預(yù)測(cè)。

一、免疫檢查點(diǎn)抑制劑在婦科腫瘤中的應(yīng)用

（一）免疫檢查點(diǎn)抑制劑在宮頸癌中的應(yīng)用

美國(guó)FDA在KEYNOTE-158（NCT02628067）臨床實(shí)驗(yàn)中獲得了Pembrolizumab用于子宮頸癌的療效。本研究涉及98名有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的子宮頸癌病人，包括77名（79%），PD-L1分?jǐn)?shù)在1以上并至少接受了一個(gè)療程的化療。治療方法是，在3個(gè)星期內(nèi)給藥200mg，直到有無(wú)法忍受的毒副作用或病情發(fā)展。到現(xiàn)在為止，已有將近20個(gè)臨床試驗(yàn)用于治療子宮頸癌，但大多數(shù)都處于第一階段或第二階段。GOG3016隨機(jī)3期臨床研究（NCT03257267），對(duì)PD-1抑制劑與化學(xué)療法對(duì)鉑耐藥性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移子宮頸癌的治療效果進(jìn)行了對(duì)比。雖然FDA批準(zhǔn)了派姆單抗作為子宮頸癌的第二線療法，但是根據(jù)公開(kāi)資料顯示，它的治療效果在10%到30%之間。我們希望能有更多的臨床研究成果。

（二）免疫檢查點(diǎn)抑制劑在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用

截至到現(xiàn)在，已有25個(gè)臨床試驗(yàn)涉及到了子宮內(nèi)膜癌。因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究都是在2期臨床研究中進(jìn)行，因此目前的研究資料很少。有些還處于二期研究中，目前已發(fā)表的臨床資料很少。Ott等報(bào)告了在Keynote-028（NCT02054806）的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的子宮內(nèi)膜癌的早期發(fā)現(xiàn)：24名PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的晚期子宮內(nèi)膜癌患者，經(jīng)Pembrolizumab治療后，有3名病人得到了部分緩解，ORR為13%，3名病人得到了控制。13名病人發(fā)生了不良反應(yīng)，占54.2%。Pembrolizumab對(duì)PD-L1表達(dá)的晚期子宮內(nèi)膜癌具有良好的安全性和初步的抗癌作用。

（三）免疫檢查點(diǎn)抑制劑在卵巢癌中的應(yīng)用

卵巢癌，特別是上皮卵巢癌，是婦科腫瘤中死亡率最高的一種，60%的患者在確診時(shí)就已到了晚期。雖然有一些針對(duì)腫瘤的靶向療法，例如抗血管新生藥物Bevacumab和PARP抑制劑，但是5年的生存率還不到50%，而且在最近的數(shù)十年中，她們的患病生存率也沒(méi)有明顯的改善。所以，我們需要更尋找新的途徑來(lái)治療卵巢癌。經(jīng)有關(guān)資料顯示，目前已開(kāi)展了將近60個(gè)相關(guān)的臨床試驗(yàn)。值得欣慰的是，8個(gè)項(xiàng)目正在進(jìn)行三期試驗(yàn)。治療方法包括：免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療、靶向治療。例如，一個(gè)在2017年11月（NCT03353831）開(kāi)始的三期臨床試驗(yàn)，這是與貝伐單抗+化療聯(lián)合貝伐單抗聯(lián)合化療治療的臨床效果。但是，現(xiàn)在第三階段的臨床研究才剛剛開(kāi)始，沒(méi)有任何的臨床資料。

（四）免疫檢查點(diǎn)抑制劑在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中的應(yīng)用

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（GTN）是一種由胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞增生而引起的腫瘤。大量的研究已經(jīng)確認(rèn)PD-L1在GTN中的廣泛表達(dá)。PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)GTN具有潛在的治療作用。法國(guó)里昂總醫(yī)院開(kāi)展了一項(xiàng)二期臨床研究（NCT03135769），旨在評(píng)價(jià)PD-L1抑制劑Avelumab對(duì)耐藥性GTN的治療效果。GTN是一種罕見(jiàn)的腫瘤，所以，在GTN中進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床研究，將需要多個(gè)研究機(jī)構(gòu)的協(xié)作。

二、免疫檢查點(diǎn)抑制劑的副作用及應(yīng)對(duì)策略常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用原理是是根據(jù)人體免疫原則來(lái)的，其副作用是由于機(jī)體自身的非特異性活化而導(dǎo)致的。最常見(jiàn)的副作用是皮膚，其主要癥狀為皮疹、瘙癢，并伴有發(fā)燒。如果皮疹的面積小于30%，可以在體表面積小于30%的情況下進(jìn)行局部應(yīng)用類固醇，同時(shí)服用抗組胺類藥物，可以進(jìn)行后續(xù)的免疫治療;如果皮疹的面積超過(guò)30%的話，就應(yīng)該停止進(jìn)行免疫，同時(shí)要及時(shí)就醫(yī)，可以服用抗組胺類藥物，同時(shí)還可以靜脈注射類固醇激素。副反應(yīng)主要有腹瀉、腹痛、血便、粘液便等。如果有輕微的腹瀉，可以采取相應(yīng)的對(duì)癥支持療法。若有2級(jí)副反應(yīng)，如腹瀉4～6次/天，腹痛、血便等，應(yīng)停止免疫，同時(shí)口服強(qiáng)的激素如潑尼松。當(dāng)患者的病情有所改善時(shí)，可以分開(kāi)應(yīng)用PD-1或CTLA-4抑制劑，但不建議降低用量。3級(jí)或更高級(jí)別的副作用應(yīng)立即就醫(yī)，并接受胃腸專家的診斷。如果病人有腸穿孔或腹腔膿腫，必須馬上進(jìn)行手術(shù)。免疫相關(guān)性肝炎一般不會(huì)有明顯的臨床癥狀，只有肝功能的變化，一般在治療1-3個(gè)月后會(huì)有轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素增高。1級(jí)反應(yīng)后，可以進(jìn)行每周的肝臟功能檢測(cè)，并可以進(jìn)行后續(xù)的免疫治療。2級(jí)副反應(yīng)時(shí)，要考慮是不是病毒性肝炎、自身免疫性疾病、膽管阻塞、新的轉(zhuǎn)移病灶，暫時(shí)停止免疫治療，同時(shí)應(yīng)用類固醇激素如潑尼松。如果有3級(jí)或更高的副作用，需要停止使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，同時(shí)需要進(jìn)行肝組織活檢。

三、婦科腫瘤免疫治療的未來(lái)研究方向

（一）尋找療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療

雖然免疫點(diǎn)抑制劑對(duì)腫瘤的具有很好的治療作用，但其整體有效率約為20%。盡管對(duì)于合并dMMR的子宮內(nèi)膜癌患者，其客觀緩解率約為50%，但是目前的臨床樣本量很少，僅有24個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。所以，在免疫療法中，尋求更精確的預(yù)測(cè)指標(biāo)，進(jìn)行有效的臨床診斷和臨床診斷，是非常有意義的。

（二）聯(lián)合治療

目前臨床資料顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種安全、有效的腫瘤治療途徑。但是，單一療法的效果并不十分理想。從現(xiàn)在的臨床實(shí)驗(yàn)中可以看到，未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)是聯(lián)合療法。傳統(tǒng)的放射療法可以殺死癌細(xì)胞，釋放出腫瘤抗原，提高腫瘤抗原的載入量，加強(qiáng)抗原的提呈能力，同時(shí)放療還可以調(diào)節(jié)腫瘤的微環(huán)境，讓免疫系統(tǒng)的功能變得更強(qiáng)。目前，NCT02635360和NCT03298893都在進(jìn)行中，評(píng)價(jià)PD-1抑制劑與放療結(jié)合的療效及安全性。免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化學(xué)治療結(jié)合，不但可以促進(jìn)機(jī)體的免疫功能，還可以降低藥物的用量，避免不良反應(yīng)。綜合化療、放療、靶向治療是今后治療婦科腫瘤的主要發(fā)展趨勢(shì)。然而，在重視聯(lián)合治療效果的同時(shí)，也要注意其不良反應(yīng)。

結(jié)語(yǔ)：

免疫檢查點(diǎn)抑制技術(shù)在治療婦科腫瘤方面有了新的治療方向。在今后的臨床研究中，應(yīng)尋求有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，結(jié)合放療和化療，以改善臨床效果，并對(duì)副作用進(jìn)行監(jiān)控和積極處理，加快臨床試驗(yàn)的有力探索，使婦科腫瘤患者獲得更多的臨床獲益。

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