干細(xì)胞療法的基石：安全和有效

古力

干細(xì)胞研究要想取得為社會(huì)承認(rèn)和歡迎的結(jié)果，就需要從基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。現(xiàn)在，治療性干細(xì)胞藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床。

美國奧西里斯治療公司近日稱，該公司研發(fā)的用于治療兒童急性移植物抗宿主病（GVHD）的干細(xì)胞藥物Prochymal已被加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療全身性疾病的干細(xì)胞藥物。

不止一種干細(xì)胞藥物

如果以一個(gè)國家的衛(wèi)生部或食品與藥物管理局批準(zhǔn)干細(xì)胞藥物作為干細(xì)胞治療的管理標(biāo)準(zhǔn)，Prochymal可能并非第一個(gè)被正式批準(zhǔn)的干細(xì)胞藥物。因?yàn)椋?011年6月，韓國食品藥品管理局已正式批準(zhǔn)，某專門從事干細(xì)胞藥物研發(fā)的公司研發(fā)的心臟病干細(xì)胞治療藥物從2011年7月1日起投放市場(chǎng)銷售。

不僅如此，2012年2月，韓國食品藥品管理局表示，將考慮批準(zhǔn)本國的第二種和第三種干細(xì)胞治療藥物的生產(chǎn)許可證，它們分別是，軟骨再生治療藥物Cartistem和肛瘺干細(xì)胞治療藥物Cuepistem。Cartistem不是使用患者本人的干細(xì)胞，而是利用他人的干細(xì)胞制成的藥物，因此，如果獲得生產(chǎn)許可證，將會(huì)成為全球首例利用他人干細(xì)胞生產(chǎn)的治療藥物。該藥的最大優(yōu)點(diǎn)是可以批量生產(chǎn)。

因此，從干細(xì)胞藥物這一概念來看，奧西里斯治療公司的Prochymal并非是第一種經(jīng)國家醫(yī)藥衛(wèi)生主管部門批準(zhǔn)的干細(xì)胞藥物，但是，它可能是第一個(gè)被國家醫(yī)藥衛(wèi)生主管部門批準(zhǔn)的治療全身性疾病的干細(xì)胞藥物。

如今，在經(jīng)過國家衛(wèi)生部門正式批準(zhǔn)的干細(xì)胞療法中，藥物是較少見的，反而是干細(xì)胞治療技術(shù)較多。例如，美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)的組織工程軟骨移植療法（Carticel）。這是一種用患者自己的干細(xì)胞來修復(fù)受損傷的軟骨的方法。

此外，美國在2011年11月也批準(zhǔn)了首個(gè)造血祖細(xì)胞-臍帶細(xì)胞療法產(chǎn)品Hemacord。這也是一種干細(xì)胞產(chǎn)品，可用于造血系統(tǒng)疾病患者的造血干細(xì)胞移植，例如，用于治療患某些白血病和一些遺傳性代謝和免疫系統(tǒng)疾病的患者。Hemacord含有人類臍帶血的造血祖細(xì)胞，實(shí)質(zhì)上也是一種干細(xì)胞。臍帶血是用于移植的造血祖細(xì)胞的三個(gè)來源之一，另兩個(gè)來源是骨髓和外周血。一旦將造血祖細(xì)胞移植給患者，這些細(xì)胞就會(huì)遷移到骨髓，并在那里分裂并成熟。當(dāng)成熟的細(xì)胞進(jìn)入血液，它們可以部分或完全恢復(fù)多種血液細(xì)胞的數(shù)量和功能，包括免疫功能。因此，臍帶血造血祖細(xì)胞療法為患這類疾病的患者提供了挽救生命的治療選擇。

無論是干細(xì)胞藥物還是干細(xì)胞療法，都傳遞了一個(gè)信息，在干細(xì)胞治療，包括技術(shù)（干細(xì)胞治療或療法現(xiàn)在歸屬于第三類療法）和藥物治療上，全球各國的競(jìng)爭(zhēng)日益激烈。但隨之也產(chǎn)生了一個(gè)問題，干細(xì)胞治療和干細(xì)胞藥物會(huì)走向何方？干細(xì)胞治療作為全球醫(yī)藥領(lǐng)域增長(zhǎng)點(diǎn)最大和最有可能獲得有效治療結(jié)果的一種醫(yī)療手段，其治療能否保證療效與安全的完美統(tǒng)一？

為何Prochymal能獲得批準(zhǔn)？

然而，在干細(xì)胞治療的療效和安全性問題上，醫(yī)藥界和公眾目前是擔(dān)心大于期盼，因?yàn)楦杉?xì)胞治療現(xiàn)在是亂象叢生。在中國，干細(xì)胞治療的亂象更為嚴(yán)重，可以歸納為幾個(gè)方面：缺少監(jiān)控、技術(shù)粗糙或低劣、夸大療效、費(fèi)用昂貴。雖然干細(xì)胞治療的這些問題在世界各國都存在，但是，在管理較為嚴(yán)格的發(fā)達(dá)國家問題相對(duì)少一些。

移植物抗宿主病是骨髓移植（BMT）后出現(xiàn)的多系統(tǒng)（皮膚、食管、胃腸、肝臟等）損害的全身性疾病，也是造成患者死亡的重要原因之一。而且，移植物抗宿主病的臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，皮膚損害最早出現(xiàn)的癥狀有紅斑、丘疹、水皰，甚至皮膚剝脫，嚴(yán)重者皮損可在數(shù)天內(nèi)蔓延到全身。盡管移植物抗宿主病難以治療，但奧西里斯治療公司提供的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在一個(gè)小規(guī)模臨床試驗(yàn)中61%～64％的嚴(yán)重難治性急性移植物抗宿主病患者使用Prochymal 28天后，癥狀得到改善。

另外，由于激素治療移植物抗宿主病并不理想，高達(dá)80％患移植物抗宿主病的兒童至今仍沒有藥物治療，而在上述臨床試驗(yàn)中，參加者就是那些對(duì)激素類藥物無反應(yīng)的移植物抗宿主病兒童患者。基于這些原因，加拿大衛(wèi)生部才批準(zhǔn)該藥上市。

但是，即便現(xiàn)在加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)了Prochymal治療兒童急性移植物抗宿主病，也存在風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)椋壳霸撍幹委熞浦参锟顾拗鞑〉淖饔脵C(jī)理還不完全清楚。另外，由于全球患兒童急性移植物抗宿主病也不過3500～4000人，其利弊大小也值得權(quán)衡。當(dāng)然，奧西里斯治療公司的做法也帶有嘗試性質(zhì)。因?yàn)椋M管一些干細(xì)胞療法獲得了美國食品與藥物管理局的批準(zhǔn)，但美國迄今還未批準(zhǔn)任何一種干細(xì)胞藥物。而且，美國要求奧西里斯治療公司提供更多關(guān)于Prochymal有效的臨床數(shù)據(jù)。所以，奧西里斯治療公司先獲取加拿大衛(wèi)生部的批準(zhǔn)就是要獲取更多的臨床試驗(yàn)治療的數(shù)據(jù)。

從這個(gè)意義來看，美國和加拿大等國家對(duì)干細(xì)胞治療藥物的審批是非常嚴(yán)格的，值得借鑒學(xué)習(xí)。不過，中國的干細(xì)胞治療可以從奧西里斯治療公司的干細(xì)胞藥物Prochymal獲得批準(zhǔn)的過程獲得一些寶貴經(jīng)驗(yàn)。

干細(xì)胞療法的探索和監(jiān)管

干細(xì)胞藥物和治療首先需要嚴(yán)格審批，無論是國內(nèi)還是國外專業(yè)界都認(rèn)為，只有經(jīng)過衛(wèi)生主管部門批準(zhǔn)的醫(yī)療單位和干細(xì)胞治療技術(shù)或藥物，才能進(jìn)入臨床使用。同時(shí)，即便經(jīng)過批準(zhǔn)，干細(xì)胞治療也需要用相應(yīng)的倫理治療原則來規(guī)范。中國已經(jīng)在制定《干細(xì)胞研究與應(yīng)用倫理規(guī)范》，據(jù)悉，內(nèi)容包括繼續(xù)支持干細(xì)胞的研究與應(yīng)用，并以嚴(yán)格區(qū)分臨床前研究、臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用為前提。從臨床前研究到臨床試驗(yàn)屬于研究范疇，不應(yīng)向患者收費(fèi)；臨床應(yīng)用則需經(jīng)有關(guān)部門的行政審批。

此外，由于干細(xì)胞治療是一項(xiàng)全新的醫(yī)療技術(shù)，沒有成熟的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)可以借鑒，因此干細(xì)胞治療的各個(gè)領(lǐng)域會(huì)存在很多問題和風(fēng)險(xiǎn)，比如，可能引發(fā)腫瘤、產(chǎn)生免疫反應(yīng)，甚至導(dǎo)致移植物抗宿主病（這主要是在引入他人的干細(xì)胞或動(dòng)物干細(xì)胞治療疾病時(shí)會(huì)發(fā)生）等，因此，應(yīng)當(dāng)汲取基因療法的教訓(xùn)，其中一個(gè)重要的原則便是優(yōu)后原則。優(yōu)后原則是指對(duì)某種疾病在所有療法都無效或微效時(shí)，才考慮使用干細(xì)胞治療，而不是無論什么病都用干細(xì)胞治療，尤其是像整容一類的領(lǐng)域不應(yīng)當(dāng)盲目使用干細(xì)胞療法或干細(xì)胞藥物。

另外，對(duì)于干細(xì)胞技術(shù)和藥物，還應(yīng)當(dāng)對(duì)病人使用藥物和技術(shù)進(jìn)行全面監(jiān)管和提醒。例如，美國批準(zhǔn)了Hemacord用于臨床治療，但是要求在該產(chǎn)品的包裝上帶有黑框警告，提醒該產(chǎn)品可能有可致命的移植物抗宿主病、植入綜合征、移植失敗和輸液反應(yīng)等。并且，在治療前應(yīng)該在有造血干細(xì)胞移植經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)價(jià)、臍帶血庫選擇和管理。同時(shí)，醫(yī)生應(yīng)對(duì)接受治療的患者仔細(xì)監(jiān)測(cè)。

當(dāng)然，干細(xì)胞治療除了需要種種嚴(yán)格監(jiān)管外，奧西里斯治療公司的干細(xì)胞藥物獲得加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)也指明了干細(xì)胞研究的一種方向，即利用較為成熟的干細(xì)胞技術(shù)才能既獲得療效，也能相應(yīng)保證病人的安全。從干細(xì)胞研究的歷程可以看出，胚胎干細(xì)胞由于涉及倫理，其研究和應(yīng)用輕易很難突破。2006年日本研究人員發(fā)現(xiàn)導(dǎo)入四種轉(zhuǎn)錄因子，可使小鼠的成纖維細(xì)胞具備胚胎干細(xì)胞的表型和功能。隨之，2007年，利用類似技術(shù)，研究人員又將人皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)成類胚胎干細(xì)胞。因此，“誘導(dǎo)多能干細(xì)胞”（iPS）成為干細(xì)胞研究的一個(gè)分水嶺。后來，英國研究人員又利用iPS技術(shù)成功將人皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞。

但是，所有這一切都是基礎(chǔ)研究，還不可能進(jìn)入臨床試驗(yàn)，也根本不可能進(jìn)入臨床治療。但利用間充質(zhì)干細(xì)胞、成體干細(xì)胞或功能干細(xì)胞進(jìn)行臨床治病試驗(yàn)是目前比較可行的方法。例如，早在20世紀(jì)60年代，造血干細(xì)胞（間充質(zhì)干細(xì)胞的一種）就應(yīng)用于臨床，主要用于治療器官移植后的免疫修復(fù)等。造血干細(xì)胞也是目前為止研究最為透徹、臨床應(yīng)用最為廣泛的干細(xì)胞療法。

這次奧西里斯治療公司研發(fā)的干細(xì)胞藥物Prochymal就是用來自成年捐贈(zèng)者的骨髓干細(xì)胞研制而成，可用于控制炎癥、促進(jìn)組織再生、防止疤痕的形成。而且，在此之前的2010年5月4日，美國已批準(zhǔn)了奧西里斯治療公司的Prochymal用于治療I型糖尿病。此外，Prochymal在2008年還獲得美國國防部2.2億美元的訂單，用來應(yīng)對(duì)核恐怖主義和其他與放射性物質(zhì)相關(guān)的緊急傷害。

因此，想要在干細(xì)胞治療和藥物方面獲得實(shí)質(zhì)性的突破和成功，必須依賴較為成熟的干細(xì)胞技術(shù)。

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