妊娠期高血壓疾病的血清學研究進展

馬瑩

[摘要] 妊娠期高血壓疾病嚴重危害母兒健康，其發(fā)病機制至今仍不明確，隨著科技的進步，對其病因的研究已經(jīng)進入到細胞因子水平。近年來細胞因子及血管內(nèi)皮細胞損傷與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系備受關(guān)注，本文通過總結(jié)國內(nèi)外文獻中對妊娠期高血壓孕婦血清中一些細胞因子水平的改變，探討其是否與妊娠期高血壓疾病的發(fā)病、疾病進展密切相關(guān)，為妊娠期高血壓疾病的病因?qū)W研究和臨床研究提供思路。

[關(guān)鍵詞] 妊娠期高血壓疾病；細胞因子；白細胞介素；腫瘤壞死因子；C反應蛋白

[中圖分類號] R714.24+6[文獻標識碼] A[文章編號] 1673-9701（2012）08-0030-03

妊娠期高血壓疾病嚴重危害母兒健康，病因至今尚未完全闡明。目前國外學者多認為胎盤形成不良和胎盤氧化應激釋放細胞因子，引起血管內(nèi)皮細胞受損和系統(tǒng)炎性反應，最終導致子癇前期的一系列臨床癥狀和體征。細胞因子可由多種細胞合成和分泌，絕大多數(shù)細胞因子為小分子的糖蛋白，具有廣泛的生物學活性，可調(diào)節(jié)機體的免疫應答，介導炎癥反應，微量即可以有明顯的生物學作用。分類主要有白細胞介素（interleukin，IL），干擾素（interferon，IFN），腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)，生長因子等。根據(jù)細胞因子在炎性反應的作用可分為促炎性細胞因子和抗炎性細胞因子，IL-６、IL-8及TNF等屬促炎性細胞因子，IL-４，IL-10等屬抗炎性細胞因子。細胞因子不僅作用于免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)，還廣泛作用于神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)，對細胞間相互作用、細胞的增殖分化和效應功能有重要的調(diào)節(jié)作用。Kocyigit等[1]認為，細胞因子具有抑制內(nèi)皮細胞的功能和直接損傷內(nèi)皮細胞的能力，在妊娠期高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，抗炎性細胞因子與促炎性細胞因子之間相互平衡，形成網(wǎng)絡(luò)樣的相互作用體系，與疾病的病情和臨床預后相關(guān)。以下綜述國內(nèi)外文獻中對妊娠期高血壓孕婦血清中一些細胞因子水平的研究，以便更好的提示妊娠期高血壓疾病的科研及臨床工作。

１ 白細胞介素－１（ＩＬ－１）

白細胞介素指在白細胞或免疫細胞間相互作用的細胞因子，在傳遞信息、激活與調(diào)節(jié)免疫細胞、介導T、B淋巴細胞活化、增殖與分化以及在炎癥反應中起重要作用。IL-1主要由活化的單核－巨噬細胞產(chǎn)生，李蘇文[2]研究30例妊娠期高血壓孕婦、30例子癇前期孕婦及30例子癇孕婦血清IL-1β水平均較30例健康孕婦升高，且在三組間有逐漸增高趨勢，以子癇孕婦IL-1β水平最高，因此檢測血清炎癥因子IL-1β水平可以有助于評估妊娠期高血壓疾病的嚴重程度，指導臨床治療。

２ 白細胞介素－２（ＩＬ－２）

IL-2是主要由T淋巴細胞產(chǎn)生，可活化T淋巴細胞，具有廣泛生物活性，是所有T淋巴細胞亞群的生長因子，并可促進活化B淋巴細胞增殖，也參與抗體反應、造血和腫瘤監(jiān)視，故為調(diào)控免疫應答的重要因子。陳倩等[3]研究發(fā)現(xiàn)52例妊娠期高血壓孕婦的血清IL-2水平明顯高于27例正常孕婦，并隨著妊娠期高血壓的病情加重而IL-2水平增高，IL-2的異常表達可能誘導免疫損傷，在妊娠期高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用。

3 白細胞介素-６（ＩＬ－６）

IL-6參與機體的炎癥反應，也參與血管內(nèi)皮細胞損傷。國內(nèi)研究證實，妊娠期高血壓孕婦血清中IL-6水平均明顯高于正常孕婦，隨著病情加重升高明顯，說明IL-6在妊娠期高血壓疾病發(fā)病機制中具有重要作用[3，4]。國外Tosun等[5]發(fā)現(xiàn)了15例重度子癇前期和9例輕度子癇前期孕婦血清及臍血中IL-6的水平比19例健康孕婦明顯升高，并且重度子癇前期孕婦臍血中IL-6的濃度高于輕度子癇前期。Guven等[6]分析健康孕婦，輕度及重度子癇前期的孕晚期孕婦血清IL-6的水平與新生兒體重的關(guān)系，三組孕婦的新生兒出生體重差異有顯著性，輕、重度子癇前期孕婦的新生兒出生體重明顯低于健康孕婦，多因素分析表明，健康孕婦和重度子癇前期孕婦血清中IL-6水平的差異與新生兒體重相關(guān)。Vitoratos等[7]分析孕期診斷時子癇前期孕婦與正常孕婦血清中IL-6的水平無統(tǒng)計學差異，正常孕婦產(chǎn)前產(chǎn)后的IL-6水平無明顯變化，而子癇前期孕婦即使在產(chǎn)后12~14周時IL-6依然有顯著性升高，說明子癇前期孕婦即使產(chǎn)后12~14周血清中炎癥因子仍然保持較高的水平。Sharentuya等[8]研究通過煙堿可以抑制孕婦血管內(nèi)皮細胞的活性，抑制炎癥反應，抑制細胞分泌IL-6，這項研究或許可以解釋吸煙孕婦中患子癇前期的概率較低，可以為免疫治療妊娠期高血壓疾病提供新的思路。

4 白細胞介素-８（ＩＬ－８）

IL-8不僅是促炎性細胞因子，還是促血管生成因子。孫敬霞等[4]報道，妊娠高血壓孕婦血清中IL-8水平明顯高于正常妊娠孕婦，隨著病情加重升高明顯。Tosun等[5]檢測重度子癇前期和輕度子癇前期孕婦血清及臍血中IL-8的水平均高于健康孕婦，重度子癇前期孕婦血清和臍血中IL-8的濃度均高于輕度子癇前期孕婦，合并胎兒生長受限的子癇前期孕婦血清中IL-8的水平明顯高于不合并胎兒生長受限的子癇前期孕婦，證實IL-8同其他促炎性因子一樣在妊娠期高血壓疾病發(fā)病機制中具有重要作用。

5 白細胞介素-１０（ＩＬ－１０）

IL-10可由多種細胞分泌產(chǎn)生，是一種抗炎性細胞因子，可抑制炎性細胞因子活性，IL-10缺乏可使免疫反應增強，妊娠期高血壓疾病時，來源于胎盤的多種因子刺激單核細胞及淋巴細胞產(chǎn)生細胞因子，使母血中IL-2和IL-6等促炎性細胞因子合成增加，抗炎性細胞因子IL-10合成減少，啟動炎癥反應，造成血管內(nèi)皮細胞受損[9]。陳倩等[3]研究妊娠期高血壓孕婦血中的IL-10水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，但不隨妊娠高血壓疾病的加重而改變。李蘇文[2]也證實子癇前期孕婦及子癇孕婦的IL-10水平比健康孕婦明顯降低，與陳倩報道一致。Xu等[10]研究當子癇前期孕婦服用降壓藥物后，IL-10的水平升高伴IL-6和TNF水平降低，改善了子癇前期孕婦血清中的抗炎性和促炎性細胞因子平衡，可緩解疾病進展。

６ 一氧化氮（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ，ＮＯ）

NO是一種具有多種生物學活性的物質(zhì)，它具有松弛血管平滑肌、舒張血管、抑制血小板聚集等作用。趙旭東等[11]研究妊娠期高血壓孕婦存在著炎性因子Ｃ反應蛋白（Ｃ ｒｅａｃｔｉｖｅ protein，ＣＲＰ）濃度升高以及由于炎性因子引起血管內(nèi)皮損傷，導致內(nèi)皮素－１（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１，ＥＴ－１）與ＮO失衡，妊娠期高血壓孕婦血清CRP、ET-1水平均顯著高于正常孕婦，NO水平顯著低于正常孕婦，并且隨著妊娠期高血壓疾病嚴重程度NO濃度呈下降趨勢。El-Salahy等[12]分析20例輕度子癇前期孕婦，40例重度子癇前期孕婦，20例健康孕婦和20例健康未孕婦女血中的NO的終產(chǎn)物硝酸鹽的含量，健康孕婦血中的硝酸鹽含量明顯高于健康未孕婦女，但是子癇前期孕婦的硝酸鹽含量明顯低于健康孕婦和健康未孕婦女，NO的減少導致了子癇前期孕婦血管痙攣和出現(xiàn)高血壓，繼而組織缺氧，后者繼發(fā)血管內(nèi)皮損傷和血管內(nèi)皮生長因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）的升高。

７ 腫瘤壞死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）

TNF屬促炎性細胞因子，具有廣泛的生物學作用，國內(nèi)檢測發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓孕婦、子癇前期孕婦及子癇孕婦的TNF-α水平均明顯高于正常孕婦，說明TNF-α與妊娠期高血壓疾病有關(guān)[2][4]。夏紅衛(wèi)等[13]發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓孕婦與正常孕婦相比，母血與臍血中的ET-1、TNF水平升高，NO水平降低，重度子癇前期孕婦較妊娠期高血壓孕婦ET-1、TNF水平升高，NO水平降低。說明在妊娠期高血壓孕婦血清中ET-1合成增加，NO釋放減少，TNF分泌過多，認為三者調(diào)控失衡在妊娠期高血壓疾病的發(fā)病中具有重要作用。國外Tosun等[5]報道子癇前期孕婦的血清及臍血中TNF-α比健康孕婦明顯升高，重度子癇前期孕婦血清中TNF-α的濃度顯著高于輕度子癇前期，合并胎兒生長受限的子癇前期孕婦血清中TNF-α的水平明顯高于不合并胎兒生長受限的子癇前期孕婦。Guven等[6]多因素分析健康孕婦，輕度及重度子癇前期的孕晚期孕婦的新生兒體重和血清TNF-α的關(guān)系，結(jié)論是孕婦血清中TNF-α水平的差異與新生兒體重相關(guān)，與Tosun等[5]報道一致。Vitoratos等[7]檢測子癇前期孕婦與正常孕婦血中的TNF-α水平在孕期診斷和產(chǎn)后12~14周時無明顯變化，無論在孕期和產(chǎn)后12~14周子癇前期已經(jīng)好轉(zhuǎn)時，子癇前期孕婦組的TNF-α水平均明顯高于正常孕婦組。

８ Ｃ反應蛋白（Ｃ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＰ）

CRP是一種非特異性的免疫應答組成部分，當機體存在炎癥或組織損傷時，CRP濃度變化幅度大，短時間內(nèi)即可升高，結(jié)果的定量化以及可以進行全病程動態(tài)監(jiān)測，使得CRP在臨床上的應用價值很大。趙旭東等[11]研究證實CRP濃度與ET-1濃度呈正相關(guān)，與NO濃度呈負相關(guān)，妊娠期高血壓孕婦血清的CRP濃度水平不僅明顯高于正常孕婦，而且隨著疾病的嚴重程度其濃度逐漸升高，臨床上可通過檢測CRP、ET-1、NO來綜合判斷病情的發(fā)展與預后。Guven等[6]分析除體重超重的孕婦外，重度子癇前期孕婦比輕度子癇前期和健康孕婦的血清CRP水平明顯升高。綜合分析孕婦血清CRP、IL-6、TNF-α的水平升高與子癇前期孕婦的新生兒低體重相關(guān)。

9 血管內(nèi)皮生長因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）

劉建國等[14]報道妊娠期高血壓孕婦血清中VEGF水平明顯高于正常孕婦，且隨病情加重，有逐漸增高趨勢，VEGF可促進新生血管形成和增加血管通透性，使血漿蛋白外滲，繼而導致蛋白尿，子癇前期和子癇孕婦血清含有異常升高的VEGF能直接損傷內(nèi)皮細胞，導致血管活性物質(zhì)釋放以及血管通透性改變，且病情越嚴重，內(nèi)皮細胞損傷越明顯，血清VEGF參與血管內(nèi)皮細胞和滋養(yǎng)細胞功能損傷過程，在妊娠期高血壓疾病發(fā)病中起重要作用，檢測VEGF可作為妊娠期高血壓疾病診斷及病情嚴重程度判斷的輔助指標。El-Salahy等[12]還分析了20例輕度子癇前期孕婦，40例重度子癇前期孕婦，20例健康孕婦和20例健康未孕女性血漿中的VEGF的水平，區(qū)分正常和子癇前期以VEGF≥70 ng/mL為診斷標準時敏感性達95%，特異性達90%，而且區(qū)分輕度和重度子癇前期以VEGF≥250 ng/mL為標準時敏感性為77.5%，特異性為85%，證實VEGF是臨床有用的生物標記物以幫助診斷和區(qū)分輕度和重度子癇前期，更可以為子癇前期疾病的靶向治療提供思路，另外相關(guān)因素分析VEGF與NO呈明顯負相關(guān)，VEGF的升高和NO的減少同為妊娠期高血壓疾病的病因之一。

綜上所述，由于細胞因子為人體自身成分，可通過調(diào)節(jié)機體生理過程和提高免疫力來治療疾病，作為免疫調(diào)節(jié)劑在治療如白血病、腫瘤等疾病方面已經(jīng)取得了令人矚目的成就。妊娠期高血壓疾病的病因及發(fā)病機制復雜，多種細胞因子均參與其中，臨床上可以通過檢測妊娠期高血壓孕婦血中的細胞因子，預測病情的發(fā)展與預后[15，16]，指導妊娠期高血壓疾病的臨床治療，還可以為免疫和靶向治療提供新的思路。

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（收稿日期：２０１１－１２－２２）