十八反的研究進展

朱莊英 鹿建華 王偉立

摘要：在中藥配伍中，十八反被認為是配伍禁區。從古至今有許多反藥配伍的先例，并取得了良好的療效。因此十八反的研究變成中醫藥研究中的熱點，許多人從事這方面的研究，并且取得了大量有意義的研究成果。總結了前人的研究成果，較全面的闡述了十八反的研究現狀，為以后十八反的研究提供幫助。

關鍵詞：十八反；配伍；研究進展

中圖分類號：Ｒ２８５．１文獻標識碼：B文章編號：１００７－２７３Ｘ（２０12）09-0007-03

古人將藥味之間的反應歸納為七種，稱之為“七情”。中藥十八反是中藥藥性理論的重要組成部分，是中藥七情“相反”這一配伍的具體體現。自《蜀本草》首先提出“相反者十八種”以后，各重要本草皆有引用，成為著名的配伍禁忌。

《中國藥典》１９６３－１９９５年５個版本，除對個別相反藥味的范圍略有改動外，均收載了十八反的內容。張仲景在《傷寒論》中應用許多反藥配伍疾病防治。陳氏搜集、分析了《普濟方》、《全國中成藥處方集》的資料，發現含十八反的內服成藥處方達４１１首之多。十八反是現代藥性理論爭議最多的問題，爭議的焦點主要集中在其作為配伍禁忌的合理性，直至近期仍有人呼吁應為十八反平反。劉源等［１］對明清以來的２０ ３１２個臨床醫案進行統計，反藥應用４８６個，占２．39％，說明十八反不是絕對的配伍禁忌。對于十八反的研究，不能只著重于藥物間相反問題的研究，藥物間相畏、相惡關系及藥食相反、炮制等方面研究也很重要。有藥理實驗證明，有的相反組對可能干擾或妨害組對內藥物的某些藥效，也有可能在方劑中干擾或妨害方劑的某些藥效。本文從毒理學、藥理學、病理條件、物質基礎以及制劑和給藥方式等方面對十八反的研究現狀進行闡述，為十八反的進一步研究提供幫助。

１毒理研究

在毒性研究方面中藥十八反報道較多，急性毒性實驗是其中之一。有實驗［2］表明，芫花、海藻、大戟分別與甘草配伍，其ＬＤ５０較其單藥對照組相應下降，毒性增強；制烏頭與姜半夏配伍其毒力超過或相當于兩倍量單藥［３］。黃文權等［４］對甘遂、大戟、海藻、芫花與甘草配伍進行實驗研究，對實驗大鼠連續給藥７ｄ后檢測其肝功、腎功及心肌酶譜，同時做肝、腎及心臟組織病理切片，并觀察實驗大鼠各系統癥狀指征，結果相反藥物配伍后存在一定的毒副作用，表現為配伍藥物對實驗大鼠循環、消化、神經系統有不同程度的損害，可導致實驗大鼠谷丙轉氨酶（ＡＬＴ）升高、心肌酶譜各項指標異常變化。甘草配甘遂、甘草配芫花可導致實驗大鼠心率加快，大部分配伍藥物組對實驗大鼠各系統的損害及對臟器組織、血管、肝功、心肌酶譜等的影響較單味藥組增強。甘草和甘遂配伍后對大鼠灌胃給藥，發現配伍組對大鼠心、肝功能有明顯影響，而對腎功能無影響，對大鼠心、肝、腎組織形態有較輕微影響，但屬可逆性改變，甘草、甘遂同用后有一定的副作用［５］。

２藥理研究

有報道［6］認為十八反藥物不宜配伍是由于相反藥物的主要成分藥理作用相互增強或相反或者產生了某種理化變化而產生或增強毒性。程洪生等［７］研究了甘草與海藻配伍對甲狀腺激素和抗體的影響，結果表明，兩者配伍（甘草∶海藻=1∶2）可使甲狀腺微粒體（ＴＭＡ）抗體和甲狀腺球蛋白（ＴＧＡ）明顯降低。抗體減少可能減輕對甲狀腺細胞的殺傷，對于伴有甲狀腺抗體特別是ＴＭＡ增高的自身免疫性甲腺炎、慢性侵襲性纖維性甲狀腺炎等，兩者配伍可作為甲狀腺激素的短期替代療法或不能耐受激素者的治療。張騰等［８］研究了甘遂甘草合劑抗腫瘤的藥理效應，通過測量瘤重和抑瘤率，并結合病理學觀測，表明甘遂甘草合劑對Ｓ１８０和ＨＡＣ實體瘤有明顯的抑制作用，抑瘤率大于３０％。各給藥組瘤組織壞死明顯比模型組重，大多見成片或大片壞死，大劑量組瘤組織周圍淋巴細胞和巨噬細胞浸潤增多。推測甘遂甘草合劑抑瘤作用可能與其相反相激機體免疫系統功能有關。

３病理研究

有人認為十八反的表現應該具有一定的條件性，限定于專屬的病理生理條件，廣泛的增加毒性未必是十八反的普遍規律。高曉山等［９］主持的十八反研究組系統地觀察了病理、生理條件下十八反的配伍結果，發現對于健康家兔，烏頭、白蘞煎劑合用未見毒性明顯增強，但在高血鈣病理模型上，兩者合用可引起多數動物發生心房纖顫，單給烏頭或白蘞在同樣高血鈣模型上均未見心房纖顫。也有學者觀察發現甘遂和甘草配伍在病理、生理條件下呈現出不同的結果。在健康的小鼠和家兔上應用表現為毒性增加，且甘草的劑量越大，毒性越強，但對急性肝損傷家兔則未出現明顯的毒副反應。

４物質基礎

中藥發揮毒效和藥效的物質基礎是其所含的化學成分。金恩波等［２］將甘草、芫花、海藻分煎后，采用腹腔注射芫花或海藻煎劑，皮下注射甘草煎劑，同樣看到隨著甘草劑量增加，芫花的毒性隨之增加。由此推論上述毒性增加不是由于混煎引起的物理化學變化，可能是藥物進入動物機體后產生相互作用的結果。陳希琛［１０］研究發現甘草酸與甘遂甾萜類形成復合物，其毒性與相同生藥比臨給藥前混合無顯著差異，其原因與復合物的易溶性以致產生甘草酸與甘遂甾萜的溶出作用有關。據報道［９］，北沙參與藜蘆混合后化學成分基本上沒有變化，說明兩者體外混合沒有產生新的化合物，也沒有增加藜蘆的溶出率。而動物實驗兩者配合毒性明顯增加，可能是混合后主體內各種酶、酸、堿的影響。蔞、貝、蘞、芨等藥材中含酸性成分，與烏頭合煎可使水煎劑中次烏頭堿含量增高，其原因有：次烏頭堿與酸性成分結合生成生物堿鹽，促使生物堿從生藥中溶出；次烏頭堿與酸結合成生物堿鹽后抗熱破壞作用增強，使其在水煎劑中的含量增高［１１］。以上實驗表明，某些十八反組對藥物配伍后，毒性成分不是簡單的加合，有可能發生一定的化學變化導致藥效的變化，其中也不排除體內因素對溶出率的影響。

５制劑和給藥方式

中藥復方的煎煮法不同，會對藥效帶來影響。金恩波等［２］采用口服、腹腔注射和皮下注射三種給藥方式進行研究，結果芫花與甘草合煎劑不論口服還是腹腔注射，芫花毒性均隨甘草劑量增加而增加，腹腔注射芫花單煎劑，皮下注射甘草煎劑均印證了同樣結果。芫花與甘草無論分煎、合煎，芫花毒性均隨甘草劑量增加而增加，與煎藥方式無關。甘草、海藻分煎合劑對肝藥酶無誘導作用，而合煎劑有誘導作用［１２］；李居林等［１３］在十八反研究中通過灌胃小鼠湯劑和合劑兩種劑型觀察其死亡情況。結果表明，合劑組毒性大于湯劑組，且隨著服用劑量增大，小鼠全部死亡。

６十八反代謝的分子機制

反是藥物之間的相互作用，細胞色素酶主要應用于研究藥物之間的作用，將兩者聯系起來，應用酶作為一種工具來進行十八反的研究。王宇光等［１４］利用灌胃大鼠來研究中藥十八反中人參與藜蘆合用對Ｐ４５０同工酶在酶活性及ｍＲＮＡ水平的調控作用，結果顯示，人參與藜蘆合用可明顯降低Ｐ４５０蛋白含量，在ｍＲＮＡ水平上，藜蘆可誘導ＣＹＰ２Ｃ１１的基因表達，與人參合用后卻使得ＣＹＰ２Ｃ１１的表達下降。藜蘆與人參配伍誘導了ＣＹＰ１Ａ１的表達。人參可抑制ＣＹＰ２Ｂ１／２２的基因表達，與藜蘆合用后卻明顯誘導了ＣＹＰ２Ｂ１／２２的表達，人參與藜蘆合用后也明顯誘導了ＣＹＰ３Ａ１的表達。肖成榮等［１５］研究中藥十八反中半夏、貝母、栝樓、白蘞、白芨配伍烏頭對大鼠肝細胞色素Ｐ４５０酶含量的影響，應用紫外分光光度法進行檢測，結果表明，配伍組與其相應單藥組比較可顯著降低Ｐ４５０酶含量。ＣＹＰ含量的變化可以對藥物的代謝產生影響，可能導致藥物的藥效及毒性的改變。為了研究甘遂配伍甘草的作用機制，用Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ、ＲＴ－ＰＣＲ和高效液相色譜檢測ＣＹＰ２Ｅ１的含量、ｍＲＮＡ的量以及活性，結果表明，甘遂組、甘草組和甘遂甘草配伍組均明顯誘導大鼠肝臟ＣＹＰ２Ｅ１的表達與活性上升，并發現甘草組和甘遂甘草配伍組對ＣＹＰ２Ｅ１活性的誘導作用顯著高于甘遂組。甘遂可能通過誘導肝臟ＣＹＰ２Ｅ１的表達與活性上升，促使其所含的前致癌物質和前毒物轉化成為致癌物和毒物，導致對機體的毒性作用；甘遂甘草配伍使用時，甘草對ＣＹＰ２Ｅ１活性的誘導能力更強，故而甘草可促進甘遂所含前致癌物質和前毒物轉化成為致癌物和毒物的過程，并導致對機體毒性作用的增強，從而表現出十八反中藥物配伍禁忌的特征［１６］。ＣＹＰ３Ａ２是存在于大鼠肝臟中的重要藥物代謝酶，研究甘草和甘遂配伍對ＣＹＰ３Ａ２的影響，從側面研究十八反機制。甘遂單用組不論ｍＲＮＡ水平、蛋白表達和酶活性方面均高于其他組。甘草可以通過抑制ＣＹＰ３Ａ２使有毒中藥甘遂的毒性成分代謝減慢，容易蓄積而導致毒性反應表現明顯，說明甘遂和甘草存在著基于藥物代謝酶的藥物相互作用［１７］。

目前，對中藥十八反的研究尚不夠全面，十八反不是絕對禁忌，也絕非安全的配伍，在臨床使用時，需根據不同個體、不同病證謹慎使用。我們有必要借助多學科及現代高科技手段對其深入研究，在總結前人實驗的基礎上，把研究引向深入，敢于闖入相反中藥的“禁區”。在實驗研究中，我們必須遵循中醫理論，突出中醫藥特色，推動中藥方劑配伍理論的發展。通過人們的努力，中藥十八反必將得到科學的闡明，其作用機理和物質基礎的“黑匣子”必將被揭開，從而為中藥臨床合理用藥提供科學依據。

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