吉非替尼術前化療對局限性肺切除術后老年非小細胞肺癌患者的療效影響研究

劉大仲，王 菲，張臨友

我國肺癌高發(fā)年齡為70～74歲，接近50%的肺癌患者年齡超過70歲［1］。其中非小細胞肺癌 (NSCLC)是老年人最常見的肺癌類型之一。因老年NSCLC起病隱匿，早期癥狀不典型，多于中晚期才得到確診，同時老年肺癌患者多合并各種慢性病，心、肺、腎功能減退，病死率高，1年生存率較低。因此對于病變范圍大、心肺功能較差的老年NSCLC患者，我們多選擇肺段切除術或楔形切除術，減少手術風險。吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，多用于晚期NSCLC的二三線治療［2］。目前，針對EGFR基因未測定，癌腫或淋巴結轉移侵犯大血管，手術風險大，體質較差，基礎合并癥多的老年NSCLC患者，術前給予吉非替尼輔助化療，以降低手術風險的病例罕見報道。我院采用低劑量吉非替尼術前輔助治療老年NSCLC患者，本研究對其療效和安全性進行評估分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年9月—2010年9月在我科住院治療的老年NSCLC患者92例，均為局限性肺切除的局部NSCLC患者，年齡55～75歲，平均年齡63.4歲。術前均經(jīng)胸部、上腹部及頭部CT掃描，肺功能檢測和其他臨床檢查確定癌腫局限于一側胸腔無遠處轉移，全身骨掃描排除骨轉移，Karnofsky(KPS)評分＞80分，無其他嚴重器質性病變，可耐受手術。均經(jīng)病理學或細胞學檢查確診為NSCLC，依照世界抗癌聯(lián)盟修訂的TNM標準進行術后病理分期。其中，本研究對象中女性、非吸煙患者、腺癌患者的比例較大。患者按照是否接受術前化療分為兩組，其中化療組52例，接受術前吉非替尼輔助化療;對照組40例，因經(jīng)濟等原因拒絕接受吉非替尼術前化療。兩組均接受局限性肺切除術，包括肺段切除術或楔形切除術。兩組患者在平均年齡、性別、吸煙狀況、肺功能、TNM分期、病理分型及并發(fā)癥等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，見表1)。

表1 兩組患者的一般資料Table 1 General information of the two groups patients

1.2 治療方法 化療組:術前輔助化療予吉非替尼 (易瑞沙，阿斯利康制藥生產(chǎn)，批號:1106064)，1次/d，每次250 mg，口服。用藥1周期 (28 d)，化療期間如出現(xiàn)不良反應，給予對癥處理，28 d后復查肺CT，確定無手術禁忌證后行手術治療。其中32例行肺段切除術，20例行楔形切除術。術后根據(jù)病理診斷給予繼續(xù)放化療。對照組:經(jīng)患者及其家屬同意，不接受術前輔助化療，僅給予局限性肺切除術治療，術后根據(jù)病理診斷結果繼續(xù)放化療。其中15例行楔形切除術，25例行肺段切除術。兩組術后化療方案均為NP方案，放療為普通外照射，劑量45～50 Gy，5～6周。術后隨訪1年。

1.3 觀察指標 主要觀察指標包括手術切除率、1年期生存率、腫瘤復發(fā)和轉移、主要并發(fā)癥、1年期生存質量(QOL)［3］。隨訪中記錄1年內(nèi)腫瘤復發(fā)或轉移的情況，局部復發(fā)指腫瘤在同側胸腔或縱隔內(nèi)復發(fā);遠處轉移指腫瘤在對側胸腔或其他部位出現(xiàn)。主要并發(fā)癥包括心律失常、心肌缺血或心肌梗死、呼吸衰竭、成人呼吸窘迫綜合征 (ARDS)、肺炎、肺不張、吻合口狹窄、支氣管胸膜瘺等情況。1年期生活質量采用肺癌癥狀量表 (lung cancer symptom scale，LCSS)［4］進行評分，該量表分值越高代表生活質量越差，分值越低代表生活質量越好。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。以p＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組手術切除率、腫瘤復發(fā)轉移和1年生存率比較 化療組的手術切除率為92.3%，術后1年期生存率為78.8%，腫瘤復發(fā)和轉移共2例 (3.8%);對照組手術切除率為77.5%，術后1年期生存率為70.0%，腫瘤復發(fā)和轉移7例(17.5%)。給予低劑量吉非替尼術前化療組患者的手術切除率高于對照組，腫瘤復發(fā)轉移率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義 (p＜0.05);化療組1年期生存率高于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表2)。

2.2 兩組術后并發(fā)癥比較 化療組主要術后并發(fā)癥發(fā)生率為15.4%(8/52)，對照組為15.0%(6/40)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義 (χ2=0.002，P=0.959，見表3)。化療組肺部并發(fā)癥5例，包括肺感染3例，肺不張1例，支氣管胸膜瘺1例;其他并發(fā)癥包括心律失常2例，切口感染1例。對照組肺部并發(fā)癥4例，其中肺感染2例，肺不張2例;其他并發(fā)癥包括切口感染1例，吻合口狹窄1例。兩組均無嚴重并發(fā)癥如心肌缺血或心肌梗死、呼吸衰竭、成人呼吸窘迫綜合征、膿胸等發(fā)生。

表2 兩組患者手術切除率、腫瘤復發(fā)轉移率和1年期生存率比較〔n(%)〕Table 2 Comparison of resection rate，tumor recurrence rate and 1－year survival rate between two groups

表3 兩組患者術后主要并發(fā)癥比較〔n(%)〕Table 3 Comparison of the main postoperative complications between two groups

2.3 兩組近期生存質量比較 兩組患者治療前生活質量評分比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05);術后1年生活質量評分均較治療前有明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義 (p＜0.05);治療1年后，化療組生存質量評分 (35.48±14.52)分低于對照組 (42.35±15.67)分，差異有統(tǒng)計學意義 (p＜0.05，見表4)。

表4 兩組患者1年期生存質量評分比較 Table 4 Comparison of QOL scores after one year treatment between two groups

表4 兩組患者1年期生存質量評分比較 Table 4 Comparison of QOL scores after one year treatment between two groups

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值52 49.52±20.44 35.48±14.52 3.573 0.000對照組 40 49.71±17.63 42.35±15.67 2.038 0.046 t化療組0.047 2.174－－P值值0.963 0.033－－

3 討論

研究報道，大于80%的老年肺癌為NSCLC，且生存率和生活質量相對較低。因此對于老年NSCLC患者，選擇有效、安全、不良反應少的治療方法尤為重要。體外和臨床試驗提示，吉非替尼在有EGFR基因突變及腺癌患者中療效較好，另外亞裔患者、非吸煙者、女性患者接受吉非替尼化療時生存期較長［5－7］。在幾項針對老年晚期非手術患者的二期臨床試驗中，與安慰劑比較，吉非替尼能減小癌腫體積，減少不良反應和毒副作用，增加患者耐受性，但尚無證據(jù)表明可較安慰劑組明顯提高患者的生存質量［8－9］。本研究受試人群均為亞裔中國患者，其中女性及非吸煙者所占比例較高，分別為:化療組67.3%、82.7%及對照組70.0%、75.0%;腺癌患者比例較鱗癌高，分別為:化療組73.1%，對照組72.5%。有研究報道吉非替尼療效并不與EGFR基因是否突變有關，而是與EGFR數(shù)量相關［10］，也有報道稱吉非替尼療效與EGFR基因突變及EGFR數(shù)量均不相關［11］。本研究中未對所有患者進行EGFR基因突變檢測，但化療聯(lián)合手術治療效果良好，尚不能證明EGFR基因與吉非替尼療效的相關性。1年期生存率無明顯變化不除外與患者年齡、性別構成、癌腫分型和基因突變有關，需要進行進一步的研究。

迄今對于肺癌，手術治療仍是最佳治療手段。但對于老年患者，可切除的局部NSCLC術后5年生存率和復發(fā)轉移率仍然較高。研究表明，對于局部晚期NSCLC采用外科手術合并多學科的聯(lián)合治療，可以有效降低癌腫病理分期，縮小切除范圍，提高腫瘤的局控率，同時改善患者的生活質量。目前鉑類聯(lián)合一個第三代藥物 (紫杉醇，吉西他濱或長春瑞濱)是NSCLC術前輔助化療的標準方案［12］。但因老年患者的基礎生理特點，對于常規(guī)劑量化療方案帶來的毒副反應尚心存芥蒂，若以此標準方案作為術前輔助化療，大部分老年患者將無法耐受。本研究中，對于老年NSCLC患者進行嚴格選擇，并對可以耐受手術并符合手術適應證者給予積極的手術治療，術前僅給予常規(guī)劑量吉非替尼250 mg口服，發(fā)現(xiàn)吉非替尼輔助手術治療對于老年NSCLC患者整體安全性良好，兩組患者術后并發(fā)癥發(fā)生率比較無顯著差別，并且有效改善了患者的術后1年期生活質量，降低癌腫復發(fā)轉移率。術后未見心肌缺血或心肌梗死、呼吸衰竭、成人呼吸窘迫綜合征等嚴重并發(fā)癥發(fā)生，全組患者均可耐受吉非替尼250 mg每天治療。主要不良反應為咳嗽、一過性乏力、腹瀉、皮疹、轉氨酶輕度升高 (均于停藥后緩解)，2例患者出現(xiàn)氣急、舌部疼痛感和干咳癥狀，停藥后消失。同時，常規(guī)劑量吉非替尼聯(lián)合手術療效滿意，化療組32例吉非替尼28 d療程結束后行肺段切除術，20例行楔形切除術，總切除率達92.3%，明顯高于對照組的77.5%。化療組有2例Ⅳ期鱗癌患者在1年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)和轉移后死亡(3.8%)，對照組出現(xiàn)復發(fā)和轉移者占17.5%，兩組比較差異明顯。術前吉非替尼輔助化療可提高NSCLC切除率，降低遠處轉移率。其原因可能包括有:吉非替尼選擇性作用于肺癌細胞，抑制腫瘤增生，降低病期，進而縮小切除范圍，提高手術根治的可能性。同時可使病灶區(qū)血管閉塞，減少血管途徑轉移，殺滅腫瘤細胞，減少微轉移，降低局部復發(fā)的可能性。

綜上所述，吉非替尼術前化療在老年NSCLC的治療中有積極的作用。在嚴格控制手術適應證，選擇靶向治療對象的基礎上，采用吉非替尼化療+手術治療方法，對于老年NSCLC患者可以增加治療耐受性，提高手術切除率，在不增加手術風險的情況下提高患者的近期生存質量，對于肺癌的個體化和靶向治療具有重要意義。

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