拉米夫定、阿德福韋酯聯(lián)合肝纖溶顆粒對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化臨床研究

鐘軍華，楊世忠，袁 勇

(海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，海南 海口 570102)

慢性乙型肝炎(CHB)可發(fā)展至肝硬化，肝纖維化是其發(fā)展過(guò)程中必然的病理組織學(xué)變化,肝纖維化是影響CHB預(yù)后的重要環(huán)節(jié),有效的抗病毒治療可在肝纖維化早期緩慢或防止其發(fā)展至肝硬化[1]。肝纖維化是肝細(xì)胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時(shí),肝內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生的病理過(guò)程。研究證實(shí)，若能及早有效地治療，慢性乙型肝炎肝纖維化有逆轉(zhuǎn)的可能[2]。所以抗肝纖維化成為慢性乙型肝病治療的重要任務(wù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月-2011年6月我科住院或門診治療的80例慢性乙型肝炎患者,男52例,女28例，年齡24.6～65.8歲，平均(32.6±10.8)歲，病程3年～22年，平均(9.3±5.4)年。所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[3]和《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》標(biāo)準(zhǔn)[4]。有乙型肝炎或HBsAg陽(yáng)性史超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和HBVDNA仍為陽(yáng)性者, 且符合以下條件：正常值2倍≤ALT≤正常值10倍，TBIL<正常值上限2倍，血清肝纖維化指標(biāo)明顯異常，HA、LN、IV-C、PCⅢ等4項(xiàng)指標(biāo)中至少有2項(xiàng)異常升高；B超檢查發(fā)現(xiàn)肝包膜粗糙，回聲增密、增粗、增強(qiáng)且分布不均勻，血管走向不清等，或見門脈內(nèi)徑增寬、脾臟增厚等，但肝表面尚無(wú)顆粒狀，肝實(shí)質(zhì)尚無(wú)結(jié)節(jié)樣改變。在治療前均征得患者知情同意，并簽署知情同意書。將80例患者隨機(jī)分為2組，各40例，2組患者的年齡、性別、病程等資料無(wú)明顯差異，具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 凡符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)而又不具有排除標(biāo)準(zhǔn)中任一項(xiàng)者納入本研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；伴有糖尿病及心、肺、腎等重要臟器疾病及自身免疫性疾病者；合并肝硬化失代償者；最近6個(gè)月內(nèi)使用抗病毒或抗肝纖維化的藥物，合并HAV、HCV、HDV、HEV及HIV等感染，有自身免疫性疾病和其他嚴(yán)重疾病。

1.4 治療方法 治療組單純給予拉米夫定(賀普丁-葛蘭素史克制藥蘇州有限公司)100 mg、阿德福韋酯(賀維力-葛蘭素史克制藥蘇州有限公司)10 mg，每日1次口服；治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予肝纖溶顆粒(由黃芪、龜板膠、阿膠、桑葚子、當(dāng)歸、丹參、三七等中藥顆粒劑組成)，日1劑晚飯后1 h沖服。3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo) 1)治療前、后ALT、ALB、TBIL、PT數(shù)值。2)治療前、后HBV-DNA水平、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率(血清HBV-DNA<1 000拷貝/mL)。3)治療前、后血清纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、IV型膠原(Ⅳ-C)。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：ALT完全恢復(fù)正常；有效：正常值1倍≤ALT≤正常值2倍；無(wú)效:ALT持續(xù)上升。HBV-DNA療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效:指血清HBV-DNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限；有效：HBV-DNA檢測(cè)較基線下降≥2log10，HBV-DNA下降較基線下降≤2log10。肝纖維化療效標(biāo)準(zhǔn)參照《肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)》[5]擬定。顯效:HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C4項(xiàng)中治療前2項(xiàng)異常，治療后下降≥40%；肝功能較治療前下降≥60%；有效:HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C4項(xiàng)中治療前2項(xiàng)異常，檢測(cè)值水平治療后下降≥30%；肝功能較治療前下降30%～59%；無(wú)效:未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)或反而升高者。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床癥狀與體征比較 見表1。

表1 2組臨床癥狀及體征改善時(shí)間比較(±s)

2.2 2組肝功能水平比較 見表2。

表2 2組肝功能水平比較(±s)

2.3 2組HBV-DNA變化比較 見表3。

表3 2組治療前后血清HBV-DNA變化比較(±s) (lgcopies/mL)

2.4 2組肝纖維化指標(biāo)比較 見表4。

表4 2組肝纖維化指標(biāo)比較(±s) μg/L

3 討論

慢性乙型肝炎的治療關(guān)鍵是抗病毒治療，其抗病毒治療對(duì)于肝纖維化亦至關(guān)重要，需長(zhǎng)期用藥，不能停藥，但長(zhǎng)期用藥發(fā)生病毒耐藥成為臨床上關(guān)注的問(wèn)題之一。拉米夫定阿德福韋酯聯(lián)合應(yīng)用，既取LAM起效快的優(yōu)勢(shì),又取ADV耐藥低的特點(diǎn)[6]，目前在臨床上較廣泛應(yīng)用于治療慢性乙型肝炎。

本組既往的研究[7-11]表明，肝纖溶顆粒能夠抑制炎癥反應(yīng)，減輕肝細(xì)胞變性壞死，對(duì)急慢性肝炎及肝纖維化有較好預(yù)防和治療作用。肝纖溶顆粒由丹參、黃芪、龜板膠、阿膠、紫河車、桑椹子、當(dāng)歸、三七組成，其作用機(jī)理為“活血化瘀、益氣軟堅(jiān)”。方中丹參活血化瘀以治其本，配以黃芪、紫河車益氣補(bǔ)虛，推動(dòng)血行，使瘀血自去；配以?？白?、龜板膠、阿膠，補(bǔ)血養(yǎng)陰軟堅(jiān)，既能扶正補(bǔ)虛，又能治標(biāo)佐以，三七調(diào)補(bǔ)氣血、軟堅(jiān)消，諸藥合用可使疲去絡(luò)通，氣血得補(bǔ)，既養(yǎng)肝體，又暢肝用，攻補(bǔ)兼施，共奏益氣養(yǎng)血，活血化疲之效。

本研究表明拉米夫定、阿德福韋酯聯(lián)合肝纖溶顆粒治療慢性乙型肝炎，對(duì)于肝纖維化的發(fā)展有較好的阻斷作用。

[1]中華肝臟病學(xué)會(huì)肝纖維化學(xué)組.肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)[J].中華肝臟病雜志,2002,10(5):327-328.

[2]徐燕,杜文軍,秦來(lái)英,等.白細(xì)胞介素17在乙肝肝纖維化中的表達(dá)及意義[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志,2009,25(2):133-135.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志,2005,13(12):883-884.

[4]中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì).肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南[J].中華肝臟病雜志,2006,14(11):866-870.

[5]中華肝臟病學(xué)會(huì)肝纖維化學(xué)組.肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)[J].中華肝臟病雜志,2002,10(5):327-328.

[6]馮冰.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2009,19(6):11-13.

[7]楊世忠,孫龍,白靜麗,等.肝纖溶顆?？垢卫w維化的臨床觀察及實(shí)驗(yàn)研究[J].長(zhǎng)春中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2003,19(3):68.

[8]孫龍,孫琳琳,楊世忠.肝纖溶顆粒對(duì)肝纖維化大鼠血清TNF-α、IL-6水平的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2006,26(8):1069-1070.

[9]白靜麗,楊世忠,陳漉,等.肝纖溶顆粒抗實(shí)驗(yàn)性肝纖維化治療中血清HA、LN、PCⅢ的動(dòng)態(tài)變化[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2006,26(1):96-98.

[10]劉鐵軍,楊世忠,周志益,等.肝纖溶顆?？垢卫w維化的實(shí)驗(yàn)觀察[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2006,9(1):104-106.

[11]王勁松.肝纖溶顆粒治療肝纖維化30例[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2007,23,(4):50.