中藥周期療法對體外受精-胚胎移植失敗患者子宮內膜厚度影響的研究

高志云，高修安，馬文敏，韋德湛，劉 瑩

(佛山市婦幼保健院 綜合科，廣東 佛山 528000)

自從1978年世界首例試管嬰兒誕生以來,以體外受精-胚胎移植(IVF-ET)為代表的輔助生殖技術(ART)在全世界迅速發展。當前IVF-ET的妊娠率約為30%～50%，而獲得試管嬰兒成功率僅為15%～30%。主要影響因素有：1)卵子的數量和質量；2)胚胎著床問題；3)妊娠的維持。目前促排卵及獲得優質胚胎方面有了明顯的提高，但對胚胎著床問題的內膜容受性方面卻改善不明顯。當前子宮內膜容受性的臨床指標多采用超聲監測子宮內膜的類型、厚度及血流灌注情況來評估[1-3]。課題組分別從以上3個方面進行了臨床研究,本篇主要從子宮內膜厚度方面來報道。本研究通過利用中藥周期療法對體外受精-胚胎移植(IVF-ET)失敗患者子宮內膜厚度<8 mm者為研究對象進行觀察,探討中藥周期療法對子宮內膜厚度及容受性的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2009年10月-2011年7月在我院輔助生殖中心行IVF-ET失敗子宮內膜厚度<8 mm的患者42例，隨機分為2組，中藥周期療法治療組和對照組，各21例。2組間一般臨床資料數據比較差異無統計學意(P>0.05)。

1.2 納入標準 1)24歲≤年齡≤38歲；2)行1次以上IVF-ET失敗的患者，繼續在本院行IVF-ET，至少有2個Ⅰ級或Ⅱ級冷凍胚胎可供移植；3)接受使用中藥治療者；4)卵巢功能可，內分泌激素正常的患者；5)月經規則，前1次IVF-ET中有正常排卵的患者；6)男方精液3次均正常。

1.3 排除標準 染色體異常，免疫性不孕，男方因素不孕，子宮畸形，全身性疾病，卵巢功能低下的患者，不符合納入標準者。

1.4 治療方法 將符合條件的病例分為中藥治療組和對照組。

1.4.1 治療組 在IVF-ET失敗月經來潮后開始中藥人工周期療法。把1個月經周期分為3個階段：卵泡期、排卵期、黃體期。分別按月經周期行中藥治療。

卵泡期方(月經第5～12天)：黨參20 g，淮山藥30 g，茺蔚子15 g，菟絲子15 g，丹參12 g，香附12 g，何首烏15 g，女貞子12 g，熟地黃20 g，肉蓯蓉10 g。

排卵期方(月經第13～17天)：丹參12 g，赤芍12 g，山茱萸10 g，澤蘭10 g，香附10 g，女貞子15 g，菟絲子15 g，烏藥15 g，木香10 g。

黃體期方(月經第18～28天)：龜板10 g，菟絲子15 g，桑寄生15 g，肉蓯蓉10 g，續斷10 g，淫羊藿15 g，香附12 g，仙茅10 g，巴戟10 g。

以上中藥制劑均由本院制劑室統一提供，日1劑,分2次服用。療程為3個月經周期，療程結束后進行胚胎移植周期治療。

1.4.2 對照組 在IVF-ET失敗后休息3個周期，亦進入胚胎移植周期治療。2組均按照本院輔助生殖中心常規標準方案，進行胚胎移植，并給予黃體支持。胚胎移植后14 d測血尿HCG，定期隨訪，B超了解妊娠胎數。

1.5 觀察指標 1)子宮內膜厚度：記錄所選病例前后2個IVF-ET周期中HCG日及胚胎移植日的子宮內膜厚度。監測方法：采用彩色超聲診斷儀，用陰道探頭，測量子宮內膜厚度時取子宮矢狀面能清晰顯示宮內口至宮底內膜形態時，測量內膜基底層與肌層交界處前壁到后壁之間的最大距離。為了減少誤差,對超聲人員及設備相對固定。2)臨床妊娠血、尿HCG及超聲監測。

2 結果

2.1 2組HCG注射日、胚胎移植日子宮內膜厚度 見表1。

表1 2組HCG注射日、胚胎移植日子宮內膜發育情況(±s) mm

2.2 2組臨床妊娠情況比較 見表2。

表2 2組臨床妊娠情況比較 例

3 討論

受精卵著床成功的關鍵是子宮內膜容受性與受精卵發育同步,IVF-ET周期中促排卵藥的使用，一方面可以誘發多個卵泡發育成熟，受精后獲得多個可供選擇的優質胚胎供移植；另一方面，促排卵治療后，干擾內源性甾體激素生理平衡及受體的表達，從而影響內源性激素對子宮內膜的生理性調節作用，使子宮內膜在形態學、受體及相關因子的表達上不能發生同步變化，影響著床期子宮內膜對胚胎的容受性，降低妊娠率。胞飲突為子宮內膜容受性的金標志，但需要通過內膜活檢，是一種侵入性有創傷的檢查方法,限制了其在IVF-ET周期中的應用。臨床診療中一般采用超聲監測子宮內膜的類型、厚度及血流灌注情況來評估子宮內膜的容受性[1-3]。

子宮內膜厚度在月經周期中呈規律性變化，能反映子宮內膜的功能狀態，是預測子宮內膜容受性的簡便指標之一。其與IVF-ET的成功是否密切相關,一直受到國內外學者的關注并且存在廣泛的爭論。Dechaud等[4-5]研究認為子宮內膜的厚度、形態及血流狀態可作為預測子宮內膜容受性指標，內膜厚度≤7 mm容受性下降。目前臨床上多數學者仍認為子宮內膜的厚度對預測子宮內膜容受性有較大的意義。國內多家醫院生殖中心對內膜厚度<7 mm的患者并不主張進入IVF-ET周期。

至今對子宮內膜“薄”的病因尚缺乏確切的認識。雌激素水平低下、PCOS、子宮內膜創傷、子宮內膜血流不足、子宮內膜血管生長缺陷等可能與子宮內膜偏薄的原因相關。目前的治療方法,包括補充外源性雌激素、阿斯匹林、維生素E、生長激素等，通過增加體內雌激素、改善子宮血流供應，促進子宮腺體及內膜血管增生，增加子宮內膜雌、孕激素受體數量等途徑來改善子宮內膜厚度及容受性。這些方法在臨床有一定的療效但仍有相當部分病例對上述藥物無反應。

本研究課題通過利用中藥周期療法調整女性月經周期的原理對患者進行干預治療。通過HCG注射日及胚胎移植日子宮內膜厚度與臨床妊娠的關系發現，HCG注射日及胚胎移植日的內膜厚度與妊娠相關，內膜厚度<8 mm者妊娠例數明顯降低；HCG注射日子宮內膜厚度9～11 mm者的臨床妊娠率最高,胚胎移植日的內膜厚度在9～12 mm者的臨床妊娠率最高。說明子宮內膜厚度與內膜容受性相關，與卜曉玲等[6]中醫藥治療對子宮內膜容受性的改善報道相符。內膜適宜著床的厚度經Isaacs等采用相關工作特征曲線分析,最佳范圍是9～11 mm，與本研究數據相符。并且研究發現，HCG注射日至胚胎移植日子宮內膜呈進行性增厚的病例，妊娠率較未增厚者高(P<0.05)，有臨床統計學意義。符合McWilliams等[7]的研究，IVF周期中內膜的增長速度能更好地預測內膜容受性和妊娠率。

不孕癥在中醫古籍稱為“全不產”“斷緒”等范疇。中醫學認為“腎藏精，主生殖”“女子以腎為本，以血為用”“上應太陰，下應海潮”，而腎主藏精，精生血，精血同源，是胎元種植的物質基礎。腎者，封藏之本，胎元進入胞宮之后，腎即行使其封藏功能，符合現代醫學的子宮內膜的容受功能。腎為五臟六腑之本，諸因歸及于腎，傷及沖任二脈，均可致腎失封藏，沖任不固，胞宮失養，胎元無以維系，胚胎無以著床而不孕。這種認識與現代醫學中的胚胎著床不孕的形成機制相似。腎氣充盛，沖任通調是孕育的基本條件，而腎氣不足、血海虧虛、沖任胞脈阻滯是不孕癥的基本病機，故補腎和血是調經種子的根本治療大法。

中藥人工周期療法是以“腎藏精”“腎主生殖”調控月經周期理論為生理依據，以“腎—天癸—沖任—胞宮”之間的功能平衡失調為病理機制，模仿現代醫學月經周期中卵巢功能的變化，確立了以補腎益氣滋陰為基礎的治法。補腎益天癸，則卵子生發有源而源泉不竭，是治療本病的根本大法。根據月經周期中不同階段的特點，使用補腎益氣滋陰，活血疏肝調經，溫腎助陽的治療法則，分別針對卵泡期，排卵期，黃體期周期循環應用，以調整“腎—天癸—沖任—胞宮”生殖軸的功能平衡，促進機體受孕。方中熟地黃、何首烏、女貞子、肉蓯蓉、黨參等補腎益氣滋陰，調節沖任，促進性腺軸功能，提高卵巢、子宮及垂體重量增加，促使卵泡發育。丹參、山茱萸、澤蘭、香附、烏藥、木香等活血疏肝調經，順應生理變化、活血化瘀、理氣通絡之品促進卵泡的排出，同時酌加養陰生津之品改善宮頸黏液有利于精子通過；丹參等促進子宮內膜發育，古有“一味丹參飲，功同四物湯”之說。現代藥理學研究認為，丹參具有使子宮內膜螺旋動脈變粗、變長，加大子宮內膜血流灌注，使內膜增厚功能。龜板、菟絲子、淫羊藿、仙茅、巴戟溫腎助陽，于陽中求陰，促進和維持黃體功能。中藥周期療法以補腎活血為主既突出局部作用又兼顧整體效應，特別有助于促排卵與子宮內膜同步化反應，使妊娠率得以提高。

綜上所述，中醫藥改善子宮內膜的容受性是多環節、多靶點的整體協同作用，子宮內膜厚度雖不能對妊娠結局做出可靠的預測，但通過中藥的措施干預，對內膜過薄者提供了一種可應用的治療方法，是中醫藥在輔助生育技術中的一個切入途徑，對中西醫結合治療不孕癥提供了新的探索。

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